奧沙利鉑聯(lián)合希羅達(dá)或替加氟方案治療老年晚期胃癌的臨床觀察

朱靜娟，沈芳臻，齊衛(wèi)衛(wèi)

青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，山東青島266003

胃癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。含鉑類和氟尿嘧啶類藥物的二聯(lián)或三聯(lián)化療是晚期胃癌常用的化療方案。由于老年患者的重要臟器功能均有不同程度的下降，化療耐受性較差。臨床如何給予老年患者有效又安全的治療是我們常面臨的問(wèn)題。我們2008年3月～2010年9月對(duì)經(jīng)治的老年晚期胃癌患者分為奧沙利鉑聯(lián)合希羅達(dá)或卡莫氟治療兩組，對(duì)兩方案的療效及安全性進(jìn)行了比較，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 2008年3月～2010年9月我科收治的72例經(jīng)病理組織學(xué)確診、無(wú)法手術(shù)或既往治療失敗的老年晚期胃癌患者，臨床分期均為Ⅳ期。其中男52例，女20例，年齡60～74歲，中位年齡66歲。其中低分化腺癌51例，中分化腺癌7例，黏液腺癌8例，印戒細(xì)胞癌6例。初治患者48例，復(fù)治患者24例(均未使用過(guò)奧沙利鉑和希羅達(dá)、替加氟治療，距末次化療時(shí)間均超過(guò)1個(gè)月)，均有可測(cè)量的病灶，ECOG評(píng)分0～2分;血常規(guī)、肝腎功能及心電圖基本正常;預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月。兩組患者年齡、性別、病理類型、初治患者比例均具有可比性。

1．2 治療方法 72例老年胃癌患者按收治的時(shí)間順序交替分為兩組。A組:用奧沙利鉑聯(lián)合希羅達(dá)方案化療;B組:用奧沙利鉑聯(lián)合替加氟和亞葉酸鈣方案化療。具體聯(lián)合化療方案如下:兩組均用奧沙利鉑130 mg/m2，加入5%葡萄糖液500 mL中靜脈滴注2 h，第1天。A組聯(lián)合希羅達(dá)800 mg/m2，2次/d，飯后半小時(shí)口服，連用14 d，同時(shí)加用維生素B6100 mg，2次/ d;B組聯(lián)合亞葉酸鈣200 mg，靜滴2 h，第1～5天;替加氟600 mg/m2，靜滴4 h，第1～5天。兩組化療前后均給予5-HT3受體阻斷劑止吐，常規(guī)給予營(yíng)養(yǎng)支持和保護(hù)胃黏膜等治療。治療期間囑患者注意保暖，避免冷飲和接觸冰冷物體。每周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能。均21 d為1周期，治療3個(gè)周期后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1．3 療效及毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 療效判定標(biāo)準(zhǔn):按RESIST標(biāo)準(zhǔn)分為:完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，CR+PR為有效率。毒性判定標(biāo)準(zhǔn):血液學(xué)和胃腸道毒性按WHO毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí);外周神經(jīng)毒性按奧沙利鉑Levi專用感覺(jué)神經(jīng)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。Ⅲ及Ⅳ級(jí)為重度不良反應(yīng)。多周期化療中以最高毒性分級(jí)為毒性評(píng)價(jià)依據(jù)。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 10．0軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，兩樣本率的比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 近期療效 所有患者均完成3周期化療。A組患者CR 2例，PR 11例，SD 13例，PD 10例，總有效率36．1%，其中23例初治患者中，CR 2例，PR 7例，有效率39．1%，復(fù)治患者中，CR 0例，PR 4例，有效率30．8%。B組患者CR 2例，PR 12例，SD 10例，PD 12例，總有效率38．9%。25例初治患者中CR 1例，PR 9例，SD 7例，PD 8例，有效率40．0%;復(fù)治患者中CR 1例，PR 3例，有效率36．4%。兩組患者總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組初治與復(fù)治患者比較，初治患者略高于復(fù)治患者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組間初治患者與復(fù)治患者的有效率，B組均略高，差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表1)。

表1 兩組近期療效比較Tab 1 Com parison of effect of chemotherapy phlebitis of 2 groups patients

2．2 毒副反應(yīng) 患者均無(wú)Ⅳ級(jí)毒副反應(yīng)發(fā)生，無(wú)治療相關(guān)死亡。毒副反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)和神經(jīng)毒性、手足綜合征。血液學(xué)毒性方面，兩組均以輕度骨髓抑制為主。A組共有27例發(fā)生粒細(xì)胞減少，發(fā)生率為75．0%，其中2例為Ⅲ度粒細(xì)胞減少;B組有26例發(fā)生粒細(xì)胞減少，發(fā)生率為72．2%，也有2例為Ⅲ度粒細(xì)胞減少。經(jīng)應(yīng)用G-CSF治療后均很快恢復(fù)，兩組粒細(xì)胞減少的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組共發(fā)生血小板減少共12例，發(fā)生率33．3%，其中有2例在第3周期化療時(shí)發(fā)生了Ⅲ度血小板減少，給予輸注血小板和白介素-11治療后恢復(fù);B組發(fā)生血小板減少共6例，發(fā)生率16．7%，未發(fā)生Ⅲ、Ⅳ度血小板減少。A組血小板減少發(fā)生率高于B組，且差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．005)。

兩組的胃腸道反應(yīng)均較多，多是Ⅰ或Ⅱ度惡心、嘔吐、腹瀉。其中B組發(fā)生率為77．8%，且有2例Ⅲ度，明顯高于A組的61．1%，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)。外周神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生率兩組分別為A組55．6%(20/36)和B組50．0%(18/36)，多為一過(guò)性，未發(fā)生Ⅲ、Ⅳ度神經(jīng)毒性，兩組發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組共發(fā)生手足綜合征12例，其中Ⅲ度2例，發(fā)生率為33．3%;B組共發(fā)生手足綜合征5例，均為Ⅰ度，發(fā)生率為13．9%，兩組手足綜合征的發(fā)生率差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)。兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況見(jiàn)表2。

3 討論

胃癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，晚期胃癌自然生存期一般為3～4個(gè)月，給予姑息化療后可提高至7．5～12個(gè)月。目前晚期胃癌無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的一、二線化療方案，以氟尿嘧啶類和鉑類為主的兩藥或三藥化療是晚期胃癌的主要治療［1-2］。三藥方案如DCF或ECF方案雖然能提高有效率，但毒副反應(yīng)大，老年胃癌患者的重要臟器功能減退，營(yíng)養(yǎng)狀況不佳，耐受性普遍較差。目前老年晚期胃癌化療多采用二藥聯(lián)合或單藥方案，有效率30%～50%［3-5］。

表2 兩組毒副反應(yīng)比較Tab 2 Com parison of incidence of chemotherapy toxicity of 2 groups patients

奧沙利鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥物，抗癌活性高、抗瘤譜廣，與順鉑、卡鉑無(wú)交叉耐藥，目前廣泛應(yīng)用于胃腸腫瘤的化療。奧沙利鉑無(wú)腎毒性和聽(tīng)神經(jīng)毒性，胃腸道反應(yīng)和血液學(xué)毒性較低，其外周神經(jīng)感覺(jué)異常一般較輕，停藥后可逐漸恢復(fù)。氟尿嘧啶類藥物是治療消化系統(tǒng)惡性腫瘤的主要藥物?？ㄅ嗨麨I(希羅達(dá))是一種新型的口服氟尿嘧啶氨甲酸酯類抗腫瘤藥，在腫瘤組織內(nèi)被胸苷磷酸化酶轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，具有明顯的靶向性，可提高腫瘤組織的藥物濃度，且使用方便，可以替代靜脈用藥。而替加氟為氟尿嘧啶的衍生物，在體內(nèi)經(jīng)肝臟活化轉(zhuǎn)換為氟尿嘧啶，化療指數(shù)為氟尿嘧啶的2倍，毒性僅為氟尿嘧啶的1/7～1/4。含替加氟方案目前在國(guó)內(nèi)胃癌化療中應(yīng)用較多［6］。研究發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑與氟尿嘧啶類聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同增效作用。

多項(xiàng)研究證實(shí)奧沙利鉑加希羅達(dá)方案對(duì)老年胃癌患者耐受性好，療效可靠［3-5］。意大利學(xué)者M(jìn)azzola報(bào)道了1例72歲的胃癌肝轉(zhuǎn)移的患者，自2005年開(kāi)始應(yīng)用奧沙利鉑加希羅達(dá)方案，3周期化療后達(dá)PR，6周期化療后CR，隨訪至2010年病情穩(wěn)定［3］。

本研究觀察了奧沙利鉑聯(lián)合希羅達(dá)或卡莫氟方案治療老年晚期胃癌患者的療效及安全性。所有患者均完成了3周期化療。奧沙利鉑聯(lián)合希羅達(dá)組總有效率36．1%，奧沙利鉑聯(lián)合卡莫氟組總有效率38．9%。兩組治療總有效率相仿。兩組內(nèi)初治與復(fù)治患者比較，及兩組間初治與復(fù)治患者的比較也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示奧沙利鉑聯(lián)合希羅達(dá)或卡莫氟方案均為治療晚期胃癌的有效方案，與文獻(xiàn)報(bào)道近似［3-6］。

毒副反應(yīng)方面，主要為血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)、外周神經(jīng)毒性和手足綜合征。兩組多為Ⅰ、Ⅱ度毒副反應(yīng)。我們觀察到奧沙利鉑聯(lián)合希羅達(dá)方案對(duì)老年患者血小板的抑制顯著，血小板減少發(fā)生率33．3%，其中有2例發(fā)生Ⅲ度血小板減少，明顯高于奧沙利鉑聯(lián)合卡莫氟組。而且?jiàn)W沙利鉑聯(lián)合希羅達(dá)組手足綜合征的發(fā)生率較高。兩組的胃腸道反應(yīng)均較多，但奧沙利鉑聯(lián)合卡莫氟組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度均高于奧沙利鉑聯(lián)合希羅達(dá)組。這可能與老年胃癌患者往往營(yíng)養(yǎng)狀況差，各臟器功能減退有關(guān)。我們建議老年胃癌患者應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合希羅達(dá)方案化療時(shí)應(yīng)密切觀察血象變化，防治重度血小板減少，必要時(shí)可以適當(dāng)減少劑量;當(dāng)合并出血傾向時(shí)應(yīng)慎用奧沙利鉑聯(lián)合希羅達(dá)方案。而選用奧沙利鉑聯(lián)合卡莫氟方案化療時(shí)應(yīng)注意加強(qiáng)支持治療，減輕胃腸道反應(yīng)。

綜上所述，本研究認(rèn)為，奧沙利鉑聯(lián)合希羅達(dá)或卡莫氟方案治療老年晚期胃癌近期療效近似，毒副反應(yīng)多可以耐受，均是治療老年胃癌的較好方案。但兩方案的毒副反應(yīng)不同，應(yīng)注意防治。由于本研究病例數(shù)相對(duì)較少，有待于開(kāi)展大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究以進(jìn)一步證實(shí)。

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