抗糖尿病新藥物維格列汀的研究進(jìn)展

樊建領(lǐng) 焦偉杰

河南省中醫(yī)院藥學(xué)部，河南鄭州 450002

胰高血糖素樣肽1（GLP-1）是由小腸L細(xì)胞分泌的一種肽類激素，食物消化時(shí)可促進(jìn)GLP-1分泌到血管，從而發(fā)揮其生理功能。研究顯示[1]，GLP-1具有多種生理功能：①誘導(dǎo)前胰島素基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)胰島素的生物合成和分泌；②促進(jìn)β細(xì)胞增殖分化，抑制β細(xì)胞凋亡；③抑制高血糖素的分泌；④延遲胃排空，控制食欲，減少食物攝取。由此可見，GLP-1用于治療糖尿病有可能控制糖尿病的惡化，并能通過控制食欲降低體重增加的風(fēng)險(xiǎn)，從而彌補(bǔ)現(xiàn)有抗糖尿病藥物的一些缺點(diǎn)，具有廣闊的應(yīng)用前景。然而，此肽在體內(nèi)會(huì)很快被二肽基肽酶（DPP-Ⅳ）水解而失活[2]（半衰期僅2 min左右），DPP-Ⅳ抑制劑因而成為當(dāng)前新型抗糖尿病藥物的研究熱點(diǎn)。

維格列汀是一個(gè)口服有效的DPP-Ⅳ抑制劑，可單獨(dú)和二甲雙胍、噻唑烷酮類聯(lián)用于治療2型糖尿病。目前，維格列汀尚未取得FDA批準(zhǔn)在美國上市，但是已經(jīng)于2008年2月獲準(zhǔn)在歐盟上市，本文綜述其藥動(dòng)學(xué)、臨床療效以及用藥安全性。

1 藥動(dòng)學(xué)

維格列汀與DPP-Ⅳ競爭性結(jié)合形成復(fù)活物抑制其活性，從而增加血漿中的游離GLP-1濃度，發(fā)揮降血糖作用。健康人體受試藥動(dòng)學(xué)研究表明[3]，本品口服迅速吸收，給藥后1～2 min血藥濃度達(dá)到峰值，口服生物利用度約為85%，并且藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不受食物影響。本品血漿半衰期約為90 min，給藥后30 min，對(duì)DPP-Ⅳ達(dá)到最大抑制，且12 h內(nèi)可抑制50%以上的DPP-Ⅳ活性[4]。

維格列汀在體內(nèi)主要被肝代謝成無藥理活性的LAY151，很少一部分母體藥物被肝藥酶P450體系代謝[5]。本品主要通過腎臟排泄，約20%的原形藥通過尿液排出[3]。

2 臨床研究

2.1 單獨(dú)用藥

Ristic等[6]考查了給予維格列汀12周后的患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平、餐后血糖濃度、以及β細(xì)胞功能?；颊弑浑S機(jī)分成五組，分別給予本品 25 mg（qd）、25 mg（bid）、50 mg（qd）、100 mg（qd）以及安慰劑。 結(jié)果表明，與安慰劑組相比，各劑量組的HbA1c水平均有所降低，其中50 mg（qd）和100 mg（qd）組數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為 0.43%（95%CI，-0.17%，-0.15%；P=0.003） 和 0.40%（95%CI，-0.68%，-0.13%；P=0.004）；各劑量組餐后4 h血漿葡萄糖濃度均有所降低，其中50 mg（qd）劑量組最為明顯[（-25±9.7）mg/L，P=0.012]。此外，100 mg（qd）組 β細(xì)胞功能（β細(xì)胞分泌功能指數(shù)，HOMA2B）顯著提高，表明更高劑量的本品降血糖作用可能與β細(xì)胞功能的改善有關(guān)。Utzschneider等[7]一項(xiàng)研究也證實(shí)了該藥對(duì)β細(xì)胞功能的改善作用。

另外一項(xiàng)長達(dá)兩年的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，Scherbaum等[8]評(píng)估了本品的的療效和安全性，結(jié)果顯示，每天給予本品50mg，112周后，給藥組HbA1c水平顯著降低（-0.5%，-0.2%，P=0.008）；患者空腹血糖水平降低，β細(xì)胞功能顯著改善，并且給藥兩年后比給藥1年改善的趨勢(shì)更加明顯。給藥組和對(duì)照組相比，不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率非常接近，且給藥組未發(fā)現(xiàn)低血糖反應(yīng)病例，對(duì)照組出現(xiàn)了2例低血糖患者。

一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)，與安慰劑對(duì)照，維格列汀用藥過程中能顯著改善胰島分泌功能，而停藥12周后，用藥組胰島分泌功能與安慰劑組相當(dāng)，提示維格列汀能改善胰島功能，且維格列汀治療過程中無嚴(yán)重不良事件發(fā)生[9]。至少長達(dá)兩年的治療中，與格列美脲相比，維格列汀能更好地減少餐后血糖藥時(shí)曲線下面積，降低HbA1c水平[10]。

2.2 聯(lián)合用藥

一項(xiàng)維格列汀與二甲雙胍聯(lián)合用藥研究[11]中，患者分為兩組，分別給予二甲雙胍（1.5～3.0 g，qd）聯(lián)合維格列汀（50 mg，qd），二甲雙胍（1.5～3.0 g，qd）聯(lián)合安慰劑，給藥 52 周后，二甲雙胍聯(lián)合維格列汀組HbA1c水平和空腹血糖水平的改變均明顯大于二甲雙胍聯(lián)合安慰劑組（兩組的差值分別為（-1.0±0.2）%，P ＜ 0.001；（-16.2±5.4）mg/L，P=0.016）， 且二甲雙胍聯(lián)合維格列汀組中，23%的患者HbA1c降至6.5%以下，而二甲雙胍聯(lián)合安慰劑組無一例患者HbA1c降至6.5%以下。通過計(jì)算適應(yīng)指數(shù)（評(píng)價(jià)β細(xì)胞功能敏感性的參數(shù)）評(píng)價(jià)β細(xì)胞功能，結(jié)果表明本品聯(lián)合二甲雙胍能提高2型糖尿病患者的β細(xì)胞功能。

Serra等[12]研究了維格列汀與格列本脲和吡咯列酮聯(lián)用的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)，四組患者分別給予維格列汀（100 mg，qd），維格列?。?00 mg，bid），維格列?。?00 mg，qd）聯(lián)合格列本脲（10 mg，qd），維格列汀（100 mg，qd）聯(lián)合吡咯列酮（45 mg，qd）。結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥對(duì)三個(gè)藥物的藥動(dòng)學(xué)均無顯著性影響，維格列汀聯(lián)合格列本脲組與應(yīng)用格列本脲相比，葡萄糖濃度-時(shí)間曲線下面積（AUE）顯著減少（AUE0～5h減少 12%，P=0.005；AUE0～15h減少 13%，P=0.003），而胰島素濃度-時(shí)間曲線下面積顯著增加（AUE0～15h增加 12%，P=0.041）。維格列汀聯(lián)合吡咯列酮組葡萄糖濃度-時(shí)間曲線下面積同樣減少明顯（AUE0.5～5.5h減 少 11% ，P=0.029；AUE0～15.5h減 少 10% ，P=0.019）一項(xiàng)長達(dá)32周的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)，維格列汀降低HbA1c、餐后血糖、餐后2 h血糖等指標(biāo)的療效與格列美脲相當(dāng)，低血糖的發(fā)生率降低了10倍[13]。另外一項(xiàng)研究得出來類似結(jié)論，維格列汀和二甲雙胍聯(lián)合治療2年與格列美脲和二甲雙胍聯(lián)合治療2年的抗糖尿病療效相當(dāng)，但低血糖和體重增加的風(fēng)險(xiǎn)大大降低[14]。

3 不良反應(yīng)以及藥物相互作用

據(jù)文獻(xiàn)[4-8,16]報(bào)道，維格列汀最常見的不良反應(yīng)為頭痛、鼻咽炎、咳嗽、便秘、眩暈和多汗。極少數(shù)用藥患者出現(xiàn)了高血壓癥狀，但與該藥相關(guān)性不能肯定。幾乎所有的研究結(jié)果證實(shí)，使用維格列汀低血糖發(fā)生率與使用安慰劑近似。

一項(xiàng)涉及2 627例患者的對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與噻唑烷二酮類藥物相比，使用維格列汀患者頭痛、皮疹等不良反應(yīng)的發(fā)生率相近，但因?yàn)椴涣挤磻?yīng)終止治療以及嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率，都已維格列汀組為低[15]。

現(xiàn)有研究資料只能提供非常有限的維格列汀與其他藥物相互作用數(shù)據(jù)：Barilla等[17]研究發(fā)現(xiàn)維格列汀（100 mg，bid）聯(lián)合格列本脲（10 mg，qd）和維格列?。?00 mg，bid）聯(lián)合吡咯列酮（45 mg，qd）分別給藥4周，各個(gè)藥物的血藥濃度與單獨(dú)給與同樣劑量的藥物時(shí)無顯著性差異。Serra等[12]的研究得出了類似結(jié)果。

綜上所述，維格列汀在臨床研究中顯示了良好的抗糖尿病作用，該藥通過多種機(jī)制發(fā)揮其降血糖作用，克服了當(dāng)前一些藥物致低血糖的副作用，并且能改善胰島功能，改變糖尿病患者病情不斷惡化的狀況，為糖尿病患者提供了更多的選擇余地。

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