硼中子俘獲治療人腦膠質母細胞瘤的前景和困惑

周幽心，孫 婷，楊偉廉，杜子威

(蘇州大學附屬第一醫(yī)院神經外科暨腦神經研究室，江蘇蘇州 215006)

1 前言

硼中子俘獲療法(boron neutron capture therapy，BNCT)是一種理論上可以選擇性殺傷已經浸潤到正常組織中的腫瘤細胞的治療方法。該理論基于James Chadwick對中子的發(fā)現和Maurice Goldhaber對于非放射性元素10B物理特性的研究。當10B受到低能量中子照射時，即發(fā)生核反應，產生具有高線性能量轉換的α粒子，殺傷反應的范圍在一個細胞內(約 5 ～9 μm)，其本身衰變?yōu)殇囋?7Li)[1]。

2 BNCT燃起了復發(fā)人腦膠質母細胞瘤臨床治療的新希望

BNCT的臨床研究最早于1951年—1962年在美國展開，日本也從1968年開始進行臨床試驗，均以對各種形式治療不敏感的多形性膠質母細胞瘤(glioblastoma multiform，GBM)為治療對象。隨后歐洲一些國家如荷蘭、芬蘭等也開始了BNCT的臨床試驗[2]。近些年來Miyatake S報道BNCT能夠有效減小 GBM 患者腫瘤的體積[3]，Kageji T在 1998年—2011年間對23名GBM患者進行BNCT治療，平均生存期為19.5月，2年、3年和5年生存率分別為26.1%、17.4% 和 5.8%，優(yōu)于傳統(tǒng)的放射治療[4]。Sk?ld K也認為 MGMT去甲基化的 GBM 患者行BNCT治療效果好于常規(guī)放療和替莫唑胺化療[5]。Yamamoto T的研究組在日本 Tsukuba大學先后對6名膠質瘤患者行BNCT治療，證實安全性與保守治療相似[6～7]。這里認為對于復發(fā)GBM，在常規(guī)放射治療受到限制，替莫唑胺化療不敏感時，選擇BNCT可能是療效性和安全性最值得信賴的優(yōu)質技術。

3 BNCT在發(fā)展中遇到的關鍵問題

BNCT要取得療效，關鍵問題之一是腫瘤細胞內必須含有足量的10B原子，而周圍正常組織和血液中10B原子的濃度是腫瘤中濃度的1/4～1/3，并且有足量的熱中子被10B原子吸收。

目前研究顯示，向腫瘤細胞運送足量的10B原子而盡量減少正常組織的硼含量仍存在問題。臨床試驗中允許使用的有兩種含10B的化合物，即對二羥苯丙氨酸硼(boronophenylalanine，BPA)和巰基硼烷(sodium borocaptate，BSH)，但效果均不理想。研究者們不斷地合成可增加腫瘤吸收比例的含10B化合物，并制備了多種靶向腫瘤細胞的生物制劑提高腫瘤細胞對10B的吸收，有GB—10、硼化核苷酸、硼化氨基酸和硼化的抗腫瘤單抗等[8]。近幾年新出現的10B載體如Crossley EL合成的一種能夠結合轉運蛋白的硼烷，能將10B更有效地轉到人膠質瘤細胞中[9]。Sumitani S制備的載10B的核心聚集微粒(Core-polymerized and boron-conjugated micelles，PM micelles)在血液內滯留時間延長，腫瘤組織10B含量比正常組織高7倍[10]。動物實驗表明，這些制劑均可提高腫瘤組織與正常組織和血液10B的比例，臨床研究有待于進一步驗證。硼化的表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)和EGF受體的單克隆抗體可明顯增加腫瘤細胞對10B的攝取率，提高腫瘤與正常組織比例，已進行過大量動物實驗，最佳給藥及聯合治療方案正在探討中，成為很有希望的10B 攜帶制劑[11～12]。

BNCT要取得療效，關鍵問題之二是要有發(fā)射高質量中子束的中子源，使腫瘤細胞中10B有效裂變產生α粒子從而殺死腫瘤細胞。

熱中子產生的10B(n，α)7Li反應使得BNCT得以殺傷細胞，但穿透能力低，治療腦腫瘤需要開顱手術再行照射，而超熱中子有較強的穿透力，目前治療腦腫瘤均使用超熱中子，它可以穿透顱骨，到達組織深部衰減為熱中子。現有的中子裝置發(fā)出的射線除中子外還包括X射線和γ光子，BNCT治療方案的基本原則是靶器官吸收中子的劑量不能超出正常組織的耐受能力。中子束設計要求提高中子能量和穿透力而不增加正常組織損傷，根據中子的能量分布和其他射線污染在治療時間和劑量方面選擇最佳的方案。美國、日本、芬蘭、荷蘭、瑞典和阿根廷等國家的反應堆均在不斷改進中，目前尚無能夠發(fā)射高質量中子束的中子源出現。俄羅斯新西伯利亞核物理研究院制造的串聯式加速器，以及由我國中國原子能科學研究院和北京凱佰特科技有限公司共同開發(fā)設計的醫(yī)院中子照射器，有望成為新一代專門用于臨床的中子發(fā)射裝置[13]。

4 BNCT人腦膠質母細胞瘤的優(yōu)點

BNCT的優(yōu)越性在于中子裂變在組織中產生的高線性能量轉換及相關的生物學終效應和非線性效應的分析。中子介導的細胞亞致死和潛在致死性損傷無法修復、細胞周期依賴性和細胞內氧飽和度的減弱成為腫瘤細胞被殺傷的機理，因此該反應也可以殺死乏氧細胞和G0期的細胞，并對化療和放療后DNA損傷經常進行修復的難治性腫瘤有明顯療效，在抑制腫瘤復發(fā)上優(yōu)于現有的治療方法。

尤其腦膠質瘤干細胞(glioma stem cells，GSCs)在體內處于靜止期，對放療、化療均有抵抗性，自其被發(fā)現以來一直受到研究者們高度重視。Bao的研究發(fā)現，CD133+的腦膠質瘤細胞比CD133-的腦膠質瘤細胞能更容易地啟動DNA修復，從而具有更高的放射耐受性，因此，CD133+的膠質瘤干細胞被認為是放射治療后腫瘤復發(fā)的根源[14]。對GSCs進行BNCT首先需要足量的10B被GSCs吸收，初步結果顯示膠質瘤干/祖細胞SU2能夠吸收BPA，雖然24 h細胞內10B的含量僅為分化的膠質瘤細胞SHG-44的60%，但已達到BNCT殺傷細胞的要求，在足量的熱中子照射下能夠被殺傷[15]。BNCT所產生的亞致死性損傷和潛在致死性損傷無法進行DNA修復;同時10B(n，α)7Li反應所產生的α粒子同樣可以殺傷靜止期的細胞，因此 BNCT有希望成為殺傷GSCs、治療GBM防止腫瘤復發(fā)的技術，具體的治療方案還有待于進一步研究。

5 結語

目前腦膠質母細胞瘤的治療沒有令人滿意的方案，在所出現新方法和新技術中，BNCT無論有效性還是安全性都已得到專家們的認可，中子源、治療劑量、治療計劃、硼的吸收和檢測在不斷改進中。進一步發(fā)展和優(yōu)化BNCT臨床治療技術，BNCT可能成為未來治療腦膠質母細胞瘤的最佳選擇。

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