中子俘獲療法臨床應(yīng)用國(guó)際進(jìn)展

張紫竹，金從軍，劉 凱，張國(guó)珍，楊立軍

(1.中國(guó)原子能科學(xué)研究院中國(guó)核工業(yè)北京四〇一醫(yī)院，北京 102413;2.北京凱佰特科技有限公司，北京 102413)

1 BNCT原理

硼中子俘獲療法(boron neutron capture therapy，BNCT)是一種在細(xì)胞尺度上的二元靶向放療方法，其實(shí)現(xiàn)過(guò)程為:首先給患者注射10B靶向性攜帶劑(攜帶劑本身無(wú)放射性，且無(wú)毒性)，使10B濃聚在腫瘤細(xì)胞中，而正常組織細(xì)胞10B含量很少，之后以中子束照射腫瘤部位。中子與10B發(fā)生俘獲反應(yīng)產(chǎn)生α粒子和7Li粒子，反應(yīng)式如下:

α粒子和7Li粒子在細(xì)胞中的射程分別為9 μm和5 μm。這些粒子產(chǎn)生的電離輻射損傷作用僅限于攝取10B的細(xì)胞，從而達(dá)到選擇性地殺死目標(biāo)細(xì)胞，對(duì)未攝取10B的正常組織細(xì)胞損傷極少的目的。

從原理上講BNCT具有以下優(yōu)勢(shì):a.從微觀角度講，α和7Li是高傳能線密度(linear energy transfer，LET)粒子，具有輻射生物學(xué)效應(yīng)(radiation biology effect，RBE)高，氧增強(qiáng)比(oxygen enhancement ratio，OER)低，放射敏感性隨細(xì)胞周期變化小的特點(diǎn)。因此對(duì)乏氧細(xì)胞及靜止期細(xì)胞同樣有致死作用，這些細(xì)胞是腫瘤復(fù)發(fā)的根源。b.從宏觀角度講，10B攜帶劑的靶向性可以使瘤組織內(nèi)10B的含量遠(yuǎn)大于正常組織內(nèi)10B的含量，因而腫瘤組織接受劑量遠(yuǎn)大于正常組織。因此，理論上BNCT是治療癌癥的完美手段。

2 BNCT發(fā)展歷史

1936年，美國(guó)的 G.L.Locher提出了用中子俘獲治療惡性腫瘤的思想[1]。他指出原子核硼-10俘獲一個(gè)熱中子后會(huì)產(chǎn)生一種高能、短射程的放射性產(chǎn)物，這種產(chǎn)物有較強(qiáng)的生物效應(yīng)，這種治療方法有可能作為一種具有選擇性的治療方法。20世紀(jì)40年代初期，W.Sweet和M.Javid證明存在一種在人腦腫瘤中的富集度高于正常腦組織中的富集度的硼的化合物[2]。

1951—1958年，W.Sweet等人在美國(guó)布魯海文國(guó)家實(shí)驗(yàn)室(Brookhaven National Laboratory，BNL)首先進(jìn)行了硼中子俘獲治療臨床試驗(yàn)，1959—1961年，麻省理工學(xué)院(Massachusetts Institute of Technology，MIT)和BNL同時(shí)進(jìn)行了第二次試驗(yàn)，但這兩次試驗(yàn)中的患者生存期均小于一年，療效與其他療法相比沒(méi)有優(yōu)勢(shì)[3]。主要是因?yàn)楫?dāng)時(shí)使用硼攜帶劑沒(méi)有較好地實(shí)現(xiàn)在腫瘤組織的濃聚，含硼藥物在血液和正常組織中的含量過(guò)高，血管和正常組織所接受劑量較高。后來(lái)美國(guó)暫停了BNCT的臨床試驗(yàn)，進(jìn)而轉(zhuǎn)向BNCT相關(guān)的基礎(chǔ)研究和對(duì)新型含硼藥物的研究。

1968—1985年，日本帝國(guó)大學(xué)的 H.Hatanaka博士[4]，采用一種新的硼攜帶劑BSH(sodium mercaptounde cahydro dodecaborate，Na2B12H11SH)[5]，在切除大部分腫瘤組織后，在開(kāi)顱狀態(tài)下，經(jīng)動(dòng)脈或由靜脈注射BSH，14 h后患者接受熱中子照射。該階段共治療腦瘤患者77例，其中40例為高級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者。根據(jù)Kaplan-Meier方法評(píng)價(jià)患者生存期，腫瘤深度為6 cm的患者的5年生存率為58%，10年生存率為29%[6]。同時(shí)期采用其他手段治療的同類患者的5年生存率只有5.7%。這個(gè)試驗(yàn)結(jié)果極大地振奮了當(dāng)時(shí)世界神經(jīng)外科界，并成為BNCT發(fā)展的里程碑。

如今，隨著BSH及另一種硼攜帶劑BPA(L-4-dihydroxy-borylphenylalanine，C9H12BNO4)[7]相繼在各國(guó)和地區(qū)食品藥品監(jiān)督部門通過(guò)臨床試驗(yàn)許可，BNCT進(jìn)入了較快發(fā)展的階段。20世紀(jì)90年代，在美國(guó)能源部的財(cái)政資金支持下，美國(guó)重啟了對(duì)腦膠質(zhì)瘤臨床 I/II期的研究;日本也有JRR-2，JRR-4，KURR等多個(gè)反應(yīng)堆投入到BNCT臨床試驗(yàn)研究中;歐洲多個(gè)國(guó)家也在1990年后開(kāi)啟了BNCT臨床研究，截至2009年國(guó)際BNCT臨床應(yīng)用情況見(jiàn)表1。

表1 國(guó)際BNCT臨床應(yīng)用情況表Table 1 BNCT clinical development

續(xù)表

由表1可以看出日本有多達(dá)7座反應(yīng)堆開(kāi)設(shè)了BNCT治療孔道，其治療病例數(shù)最多，約占世界BNCT治療總數(shù)的一半;芬蘭BNCT雖然開(kāi)展較晚但發(fā)展較快，其利用VTT公司的FiR-1反應(yīng)堆孔道較大規(guī)模地開(kāi)展了BNCT臨床試驗(yàn)并且新的試驗(yàn)在不斷進(jìn)行中。由表1還可以看出，目前世界已經(jīng)開(kāi)展BNCT研究的國(guó)家均使用大型或較大型研究堆作為中子源，中子源類型由早期的熱中子擴(kuò)展，到了超熱中子，提高了中子束穿透深度，為治療深部腫瘤提供了條件。此外，隨著研究領(lǐng)域的擴(kuò)展，BNCT治療的癌癥種類不斷增加，由腦膠質(zhì)瘤逐步擴(kuò)展到皮膚惡性黑色素瘤及轉(zhuǎn)移性肝癌等領(lǐng)域。下面將分別介紹各癌種BNCT治療的進(jìn)展情況。

3 臨床研究進(jìn)展

目前BNCT臨床治療除了針對(duì)惡性腦膠質(zhì)瘤，對(duì)于其他惡性腫瘤的臨床治療也不斷增加，特別是復(fù)發(fā)性頭頸部腫瘤、皮膚惡性黑色素瘤及轉(zhuǎn)移性肝癌的治療。

3.1 腦膠質(zhì)瘤

惡性腦膠質(zhì)瘤占顱內(nèi)腫瘤的40%，侵襲性強(qiáng)，易復(fù)發(fā)，預(yù)后較差。世界衛(wèi)生組織(WHO)根據(jù)腦膠質(zhì)瘤腫瘤細(xì)胞不典型性、細(xì)胞組成、血管增生和壞死程度等病理學(xué)因素，將腦膠質(zhì)瘤分為4級(jí)[8]，BNCT主要研究方向是高級(jí)別星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤，包括WHO III級(jí)的間變性星形細(xì)胞瘤(anaplastic astroctynoma，AA)和WHO III級(jí)的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma multiforme，GBM)。

日本最早使用熱中子照射束治療腦膠質(zhì)瘤，1968—1996年共在5座反應(yīng)堆(HTR、JRR2、JRR3、MulTR和KUR)進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，硼攜帶劑為BSH，共治療患者約200例。治療后患者中位生存時(shí)間:GBM 患者21.3(3 ～271)個(gè)月，AA 患者60.4(0.6～221)個(gè)月[9]。試驗(yàn)結(jié)果還表明BNCT對(duì)正常腦組織無(wú)明顯放射損傷。

1994年至今，超熱中子束更多地應(yīng)用到腦腫瘤BNCT治療中，尤其是多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療。表2為1994年至今各國(guó)使用超熱中子束治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤情況表[10～16]。

表2 超熱中子束治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤情況表Table 2 Epithermal neutron beam BNCT for GBM

由表2可以看出，在用超熱中子治療腦膠質(zhì)瘤的臨床I/II期試驗(yàn)中，各國(guó)使用BPA和BSH為硼攜帶劑，BPA注射劑量為250～900 mg/kg;注射與照射間隔時(shí)間1～6 h;BSH注射劑量一般為100 mg/kg;BPA和BSH可同時(shí)使用。腫瘤靶區(qū)最小劑量為7～65 Gy-eq;正常組織最大劑量＜14～16 Gy-eq;正常組織平均劑量為2～8 Gy-eq?；颊叨嘟邮躕線放療和化療等輔助治療。在總共約200例的GBM超熱中子束BNCT治療中，中位生存時(shí)間為12～27.1個(gè)月，中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間為4.9～11.9個(gè)月。

目前最新的治療方案是BNCT+X線放療。大阪醫(yī)學(xué)院Miyatake教授等應(yīng)用BNCT 30～35 Gy治療后追加小劑量多次X線照射，X線劑量為20～30 Gy(2 Gy/d)[17]。所有12例患者接受治療后無(wú)明顯不良反應(yīng)。該方案顯著提高患者中位生存期到23.5個(gè)月，優(yōu)于單純BNCT或X線照射。日本筑波大學(xué)的Yamamoto博士等[18]報(bào)道了類似的試驗(yàn)結(jié)果，他們?cè)贘RR-4反應(yīng)堆，以BPA加BSH為硼攜帶劑，進(jìn)行BNCT治療，治療后追加分析小劑量X線照射，平均生存期提高至27.1個(gè)月。根據(jù)以上兩個(gè)試驗(yàn)結(jié)果可以看出，BNCT結(jié)合X線照射可以顯著提高腦膠質(zhì)瘤的治療效果。

相對(duì)于常規(guī)放療的報(bào)道:Narayana等報(bào)道使用調(diào)強(qiáng)技術(shù)治療新診斷的高級(jí)別星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤的臨床研究，接受治療的58例患者中位生存期:AA患者為36個(gè)月，GBM患者為9個(gè)月;中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間:AA患者為 5.6個(gè)月，GBM 患者為 2.5個(gè)月[19]。以上數(shù)據(jù)說(shuō)明，高級(jí)別星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤BNCT治療效果好于調(diào)強(qiáng)放療。但兩種治療效果的全面評(píng)價(jià)還受到患者平均年齡、病理分期、生活能力評(píng)分等多種因素的影響，還需大量臨床病例統(tǒng)計(jì)。

3.2 頭頸部腫瘤

頭頸部腫瘤發(fā)病率約占腫瘤患者總數(shù)的10%，其中90%為鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)。由于頭頸部器官有大量重要生理功能，對(duì)于高級(jí)別和復(fù)發(fā)性頭頸部腫瘤采用常規(guī)的方法、手術(shù)、化療和X線放療很難達(dá)到理想的治療效果，且復(fù)發(fā)患者很難耐受二次X線放療，如Worden等對(duì)69例高級(jí)別或復(fù)發(fā)性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)患者采用化療方案治療的有效率為30%，中位生存時(shí)間為6～10個(gè)月[20]，Lee等對(duì)105例復(fù)發(fā)性頭頸部腫瘤二次X線照射的有效率為42%[21]。

頭頸部存在大量人體對(duì)輻射敏感的緊要器官，如腦干、晶狀體和腮腺等，BNCT靶向殺死癌癥組織同時(shí)對(duì)正常組織損傷小，是頭頸部腫瘤的理想治療方案。Kato等[22]首先將BNCT用于頭頸部腫瘤的治療并取得了令人鼓舞的療效。其對(duì)26例復(fù)發(fā)性腮腺癌患者進(jìn)行了BNCT治療，給予BPA 250 mg加BSH 5 g/kg或 BPA 250～500 mg/kg，靜脈輸入1～2 h后用超熱中子照射，有效率80%，平均生存期為13.1個(gè)月，6年生存率達(dá)24%。

2003—2007年，日本川崎醫(yī)學(xué)院 T.Aihara等[23]進(jìn)行了20例頭頸部腫瘤患者的治療，其中10例為復(fù)發(fā) SCC，7例為復(fù)發(fā)非 SCC，3例為新診斷SCC，治療后11例完全反應(yīng)，7例部分反應(yīng)，有效率達(dá)90%，無(wú)明顯輻射損傷，且大大提高了患者的生存質(zhì)量。芬蘭赫爾辛基大學(xué)Kankaanranta等報(bào)道臨床I/II期研究結(jié)果[24]，30例頭頸部不可手術(shù)的復(fù)發(fā)惡性腫瘤患者中29例為上皮癌(以SCC為主)，1例為肉瘤;29例接受兩次BNCT，中子照射前給予BPA 400 mg/kg;13例完全反應(yīng)，9例部分反應(yīng)，有效率達(dá)76%。

中國(guó)臺(tái)灣也于2010年利用改造后的清華大學(xué)泳池堆進(jìn)行了復(fù)發(fā)性頭頸部腫瘤的治療[25]。首次治療患者10例，照射前2 h給予BPA 400 mg/kg，80%GTV劑量20 Gy-eq兩次照射，正常組織最大劑量10 Gy-eq，治療后3例完全反應(yīng)，4例部分反應(yīng)，有效率達(dá)70%。

3.3 皮膚惡性黑色素瘤

皮膚惡性黑色素瘤(malignant melanoma，MM)惡性程度較高，占所有惡性腫瘤的1% ～2%，常規(guī)治療手段為手術(shù)切除，其對(duì)化療和X線放療均不敏感，但對(duì)于患有侵襲型惡性黑色素瘤及發(fā)生多處轉(zhuǎn)移的患者選擇手術(shù)往往會(huì)大大影響其生活質(zhì)量，因此早在1972年，Mishima等就提出用 BNCT治療MM[26]，經(jīng)過(guò)13年的基礎(chǔ)研究，1985年該研究小組進(jìn)行了首例皮膚惡性黑色素瘤BNCT治療，到目前為止共治療患者30例，照射前3～4 h給予BPA 170～250 mg/kg，單次照射腫瘤靶區(qū)最小劑量25 Gy-eq，皮膚最大劑量18 Gy-eq。治療后總完全反應(yīng)率77%，原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶完全反應(yīng)率分別為81%和50%，平均生存時(shí)間為 6.1(2.0 ～12.1)年[27] 。

阿根廷在國(guó)家原子能機(jī)構(gòu)支持下，于2003—2007年開(kāi)展了黑素瘤 BNCT臨床 I/II期試驗(yàn)[28]，7例患者，共8個(gè)治療單元，10個(gè)照射部位?；颊咂骄挲g64歲，BPA給藥劑量14 g/m2，皮膚最大劑量 16.5 ～24 Gy-eq，總有效率為 69.2%。

3.4 其他癌癥

2001年意大利Zonta等[29]對(duì)一名48歲的男性轉(zhuǎn)移性肝癌患者進(jìn)行肝切除并體外BNCT后再將肝移植于體內(nèi)，BPA劑量300 mg/kg b.w.，手術(shù)照射時(shí)間21 h，無(wú)肝時(shí)間5.5 h，7個(gè)月后肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)完全消失，兩年內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)，此患者生存長(zhǎng)達(dá)44個(gè)月。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，BNCT已經(jīng)成為治療癌癥的新手段，臨床研究結(jié)果表明，BNCT治療惡性腦腫瘤是安全有效的;在治療頭頸部腫瘤、惡性黑色素瘤以及轉(zhuǎn)移性肝癌的治療方面取得了明顯好于常規(guī)治療方法的療效。BNCT原理至今已問(wèn)世70多年，臨床試驗(yàn)也已開(kāi)展60余年，但國(guó)際BNCT臨床試驗(yàn)總數(shù)不超過(guò)千例，究其原因主要是受到硼攜帶劑和中子源兩方面的限制[30]。多樣化的硼攜帶劑研究已經(jīng)在多個(gè)國(guó)家展開(kāi)，而可以應(yīng)用于臨床的中子源均為大型反應(yīng)堆，呈日趨減少的趨勢(shì)，因此迫切需要一種專門用于BNCT的中子源，而我國(guó)自主研發(fā)的醫(yī)院中子照射器的研制成功剛好填補(bǔ)這一空白。相信隨著醫(yī)院中子照射器這種微型專用中子源投入臨床治療，BNCT療法將迎來(lái)新的發(fā)展階段。

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