Ⅰ期臨床試驗(yàn)過程中受試者的管理體會(huì)

梁莉，焦凱，李丹，喬華，常威，馮澤岸，王婷#（.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，蘭州730000；.蘭州大學(xué)藥學(xué)院，蘭州 730000）

Ⅰ期臨床試驗(yàn)以人體為受試對(duì)象對(duì)藥物進(jìn)行系統(tǒng)性研究[1，2]，是初步的臨床藥理學(xué)和人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)[3]。只有客觀、準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄的過程及其安全性，才能保證藥物在最終上市之后人類用藥的安全、有效。

蘭州大學(xué)第一醫(yī)院Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究室自2004年9月至今，先后完成新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目共計(jì)60多項(xiàng)，其中藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)20項(xiàng)，生物等效性試驗(yàn)40多項(xiàng)。受試新藥涉及心血管類、感冒用藥類、內(nèi)分泌系統(tǒng)類、呼吸系統(tǒng)類、血液系統(tǒng)類、消化系統(tǒng)類、神經(jīng)系統(tǒng)類等。共有1 390例受試者通過相關(guān)體格和實(shí)驗(yàn)室檢查，符合臨床試驗(yàn)方案要求納入試驗(yàn)，其中男性1 205例，女性185例；平均年齡21.5歲，最大32歲，最小18歲；所有受試者均為在校大學(xué)生或研究生。在上述臨床試驗(yàn)過程中，無一例嚴(yán)重不良事件發(fā)生，僅有1例脫落病例，其余所有受試者均按照試驗(yàn)方案完成試驗(yàn)。由于筆者多年來一直在該院Ⅰ期臨床研究室從事臨床試驗(yàn)項(xiàng)目及受試者的管理，現(xiàn)總結(jié)上述管理受試者的經(jīng)驗(yàn)，期望能為同行提供借鑒。

1 專人管理受試者非常必要

對(duì)每個(gè)項(xiàng)目，我們都專門固定了1名經(jīng)驗(yàn)較為豐富的人員負(fù)責(zé)對(duì)受試者的管理。這名人員全面掌握受試者的相關(guān)信息，不僅有利于招募受試者，而且在篩選體檢合格的受試者入組試驗(yàn)時(shí)，能夠起到把關(guān)作用，從而可以杜絕頻繁參加試驗(yàn)、冒名頂替、隱瞞病史、既往依從性差的受試者入選。在試驗(yàn)進(jìn)行過程中，當(dāng)受試者遇到問題需要幫助時(shí)，可馬上聯(lián)系到這名人員。另外，在多周期臨床試驗(yàn)洗脫期時(shí)，其也會(huì)主動(dòng)保持與受試者之間的通話聯(lián)系，隨時(shí)掌握他們的身體、學(xué)習(xí)、生活狀況等，必要時(shí)提供幫助，從而將對(duì)臨床試驗(yàn)潛在的危險(xiǎn)性降到最低[4]。

2 在知情同意環(huán)節(jié)本著完全告知、充分理解、自主選擇的原則非常關(guān)鍵

由于新藥臨床試驗(yàn)相比普通的醫(yī)療行為具有更大的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)有著更為迫切的醫(yī)學(xué)倫理要求，因此對(duì)于新藥臨床試驗(yàn)的知情同意應(yīng)具有更高的要求[5]。據(jù)文獻(xiàn)[6]報(bào)道，在知情同意環(huán)節(jié)，必須納入關(guān)于最大利益、自主權(quán)、隱私權(quán)等原則，研究者應(yīng)盡可能使用受試者能聽得懂的語言來描述有關(guān)試驗(yàn)的全部信息，應(yīng)充分告知受試者試驗(yàn)?zāi)康?、方法、試?yàn)藥物的用藥劑量、已知的藥理作用和不良反應(yīng)、試驗(yàn)分組、采樣時(shí)間點(diǎn)及補(bǔ)償費(fèi)、參與此次試驗(yàn)的受益與可能的風(fēng)險(xiǎn)，特別是對(duì)已有國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道有諸多不良反應(yīng)的藥物，充分告知、充分知情更為必要。另外，還應(yīng)充分告知受試者在進(jìn)行試驗(yàn)的過程中，如果發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)超過可能的受益、或者已經(jīng)得出陽性的結(jié)論和有利的結(jié)果時(shí)，將停止研究。

研究人員在履行充分告知義務(wù)的同時(shí)，認(rèn)真解答受試者提出的各種問題也尤為關(guān)鍵。我們應(yīng)給受試者充分的時(shí)間去思考，有足夠的耐心等待他們作出決定，而不應(yīng)該倉促行事或施以任何壓力；要避免因個(gè)人的喜好誘導(dǎo)受試者，而應(yīng)由其考慮是否愿意參加試驗(yàn)。

其實(shí)，每一名最初到達(dá)Ⅰ期病房的受試者在知情同意之前，對(duì)臨床試驗(yàn)、試驗(yàn)藥物、研究單位及人員等總是充滿了重重疑惑和擔(dān)憂的。因此，只有讓受試者獲得充分的信息，才能增加他們完成試驗(yàn)的信心。也只有這樣，受試者才能作出充分的自我決定，因?yàn)樽晕覜Q定權(quán)所要求的是知情同意，而非在信息嚴(yán)重不對(duì)稱的情況下作出的判斷。而且受試者對(duì)試驗(yàn)信息的真正理解往往不能完結(jié)于試驗(yàn)開始前的知情同意環(huán)節(jié)，需要延伸到開始之后的試驗(yàn)全過程之中。充分告知、知情同意是一個(gè)貫穿始終的過程。

3 選擇依從性好、整體素質(zhì)相對(duì)較高的受試者參加試驗(yàn)，將對(duì)臨床試驗(yàn)起到事半功倍的作用

在受試者篩選過程中，往往會(huì)遇到個(gè)別受試者當(dāng)工作人員在詳細(xì)地解答完了他所有的問題之后，還是對(duì)許多方面持懷疑態(tài)度，包括Ⅰ期臨床研究室的資質(zhì)、研究水平、研究團(tuán)隊(duì)、受試藥物等；另有個(gè)別受試者做事太以自我為中心，忽略周圍人的感受或很難溝通交流以及個(gè)人素質(zhì)較差，這些受試者一般不宜選擇。因?yàn)橐坏┥鲜鍪茉囌呷虢M試驗(yàn)，就存在隱患和風(fēng)險(xiǎn)，比如可能會(huì)隨時(shí)退出試驗(yàn)、其行為會(huì)影響到其他的受試者，從而加大了管理難度。

受試者依從性好、整體素質(zhì)相對(duì)較高體現(xiàn)在諸多方面。例如：能夠在知情同意環(huán)節(jié)很好地理解試驗(yàn)的相關(guān)信息；篩選體檢時(shí)能較好地配合醫(yī)師、護(hù)士完成體查；參加試驗(yàn)時(shí)，可以按照Ⅰ期臨床研究室的統(tǒng)一安排按時(shí)參加培訓(xùn)、入住病房、使用藥物、接受醫(yī)學(xué)監(jiān)護(hù)、配合研究人員做好樣品的采集，有時(shí)還能協(xié)助管理其他的受試者；生活習(xí)慣也可以依據(jù)方案作出調(diào)整等。總之良好的受試者能夠完全遵循試驗(yàn)方案和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序（SOP）的要求完成試驗(yàn)。如何才能選擇到這樣的受試者呢？我們的體會(huì)是：在受試者入選試驗(yàn)之前，在尊重隱私權(quán)的前提下，對(duì)其相關(guān)信息進(jìn)行充分地調(diào)查掌握。

4 受試者培訓(xùn)環(huán)節(jié)不可忽視，將會(huì)關(guān)系到試驗(yàn)的質(zhì)量

如前所述，受試者對(duì)試驗(yàn)信息的真正理解往往不能完結(jié)于知情同意環(huán)節(jié)，需要延伸到試驗(yàn)全過程之中。因此我們指定專人負(fù)責(zé)對(duì)受試者進(jìn)行培訓(xùn)。培訓(xùn)一般于試驗(yàn)開始前1天進(jìn)行。內(nèi)容包括：（1）我院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究室、研究團(tuán)隊(duì)、開展項(xiàng)目的一般情況，目的是讓受試者降低不信任感。（2）新藥臨床試驗(yàn)一般情況、要求等，通過這方面的培訓(xùn)可讓受試者對(duì)新藥臨床試驗(yàn)的嚴(yán)謹(jǐn)性、科學(xué)性有較深的理解，增強(qiáng)他們對(duì)項(xiàng)目的責(zé)任感。（3）對(duì)具體參加的項(xiàng)目進(jìn)行培訓(xùn)，包括試驗(yàn)藥物和給藥方法、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、采樣時(shí)間點(diǎn)、采樣數(shù)、受試者應(yīng)得的補(bǔ)償費(fèi)用及發(fā)放辦法、項(xiàng)目對(duì)受試者的特殊要求和相關(guān)規(guī)定要求等，并對(duì)受試者進(jìn)行答疑。此內(nèi)容的培訓(xùn)是讓受試者對(duì)具體參加的試驗(yàn)?zāi)茌^全面細(xì)致地掌握，從而能夠更好地配合項(xiàng)目的完成。

5 與受試者建立相互尊重、相互理解、信賴合作的關(guān)系，盡量為受試者營(yíng)造一種溫馨、輕松、舒適的環(huán)境，將會(huì)提升臨床試驗(yàn)的質(zhì)量

我們?cè)诙嗄甑慕ㄔO(shè)和實(shí)施項(xiàng)目的過程中，正是本著這種理念，即一方面按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和要求，加快硬件建設(shè)并注重軟件的建設(shè)，先后多次制訂、修改、完善與新藥臨床試驗(yàn)相關(guān)的規(guī)章制度、崗位人員職責(zé)、急救預(yù)案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；另一方面每年不斷選派相關(guān)醫(yī)師、護(hù)士、研究人員參加國(guó)內(nèi)、院內(nèi)舉辦的法律法規(guī)、專業(yè)技能知識(shí)等的培訓(xùn)，通過不斷提高自身的業(yè)務(wù)水平為確保臨床試驗(yàn)的質(zhì)量提供保證。

在受試者參加試驗(yàn)時(shí)，我們友善地對(duì)待他們，經(jīng)常耐心傾聽并主動(dòng)與之交談[7]，與他們建立起了一種坦誠(chéng)、友好、信賴的關(guān)系，使得受試者了解臨床試驗(yàn)，并樂于參加臨床試驗(yàn)。

另外，盡量為受試者營(yíng)造一種溫馨、輕松、舒適的環(huán)境，將會(huì)提高他們的依從性，進(jìn)而提升臨床試驗(yàn)的研究質(zhì)量。我們從最初建立時(shí)的8張病床發(fā)展到今天已有固定病床23張，推拉式活動(dòng)雙人床9張；從建立初期開展項(xiàng)目需到臨床租借搶救設(shè)備到今天Ⅰ期臨床研究病房已配齊相關(guān)急救設(shè)施，如今還能為受試者提供電視、DVD、報(bào)刊雜志、棋牌、上網(wǎng)條件等等。目前，我們還在努力改善試驗(yàn)環(huán)境、生活環(huán)境，盡量在能力所及范圍內(nèi)滿足受試者的需要。

6 其他

目前，按照新出臺(tái)的《藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)管理指導(dǎo)原則（征求意見稿）》（2011年）的要求，今后Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究室必須配備具有執(zhí)業(yè)醫(yī)師資格、醫(yī)學(xué)本科或以上學(xué)歷、1年以上的臨床工作經(jīng)驗(yàn)、接受過急診和急救方面的培訓(xùn)人員擔(dān)任醫(yī)師。目前我們Ⅰ期病房就配備有1名心血管專業(yè)的專職醫(yī)師，相對(duì)于兼職醫(yī)師來講，其對(duì)受試者的關(guān)注程度更高、精力更為集中、時(shí)間更為充分、管理更周到。從受試者體檢、醫(yī)學(xué)監(jiān)護(hù)、原始研究病歷的記錄、病例報(bào)告表的填寫到受試者發(fā)生不良事件時(shí)的應(yīng)對(duì)和處理等環(huán)節(jié)都進(jìn)行把關(guān)，使得受試者的權(quán)益切實(shí)得到了保障，從一定程度上也提升了臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。

7 結(jié)語

Ⅰ期臨床試驗(yàn)要客觀、準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)藥物的療效與安全性，其很大程度上依賴于作為受試對(duì)象的健康受試者。目前，有關(guān)新藥臨床試驗(yàn)中受試者的管理研究也已成為當(dāng)代醫(yī)學(xué)界需要重點(diǎn)解決的課題。

[1]顧加棟，姜柏生.論藥物臨床試驗(yàn)受試者的權(quán)益保護(hù)[J].中國(guó)衛(wèi)生質(zhì)量管理，2010，17（2）：57.

[2]林 益.藥物臨床試驗(yàn)中的受試者人權(quán)的保護(hù)——法律的角度[J].民營(yíng)科技，2010（7）：106.

[3]鄭 磊.臨床試驗(yàn)受試者的五大權(quán)利[J].中國(guó)處方藥，2007，66（9）：39.

[4]張冬林，劉 東，方淑賢，等.新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)過程中受試者的安全問題與管理[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009，28（3）：389.

[5]田 侃，湯 揚(yáng).淺談受試者在藥物臨床試驗(yàn)中知情同意權(quán)的法律保護(hù)[J].中國(guó)藥房，2008，19（28）：2 163.

[6]Rand CS，Sevick MA.Ethics in adherence promotion and monitoring[J].ControlClin Trials，2000，21（5）：241.

[7]范大超.評(píng)估及提高受試者依從性的方法[J].中國(guó)處方藥，2010，97（4）：70.