加強(qiáng)藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的思考

樊 迪（中國藥科大學(xué)高等職業(yè)技術(shù)學(xué)院，南京 211198）

新版《藥品不良反應(yīng)（ADR）報告和監(jiān)測管理辦法》（簡稱《辦法》）規(guī)定，“藥品生產(chǎn)企業(yè)獲知或者發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關(guān)的ADR，應(yīng)當(dāng)通過國家ADR監(jiān)測信息網(wǎng)絡(luò)報告”。據(jù)資料[1]顯示，2011年我國收到的來自藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)的ADR/藥品不良事件（ADE）報告僅占13.7%；而美國FDA收到的ADR報告90%來自藥品生產(chǎn)企業(yè)[2]，日本約64%[3]來自藥品生產(chǎn)企業(yè)。這說明我國藥品生產(chǎn)企業(yè)ADR監(jiān)測工作還存在不足，不愿意主動監(jiān)測、上報ADR。本文擬通過分析藥品生產(chǎn)企業(yè)ADR監(jiān)測工作開展不力的原因，提出完善ADR監(jiān)測的措施，為藥品企業(yè)的ADR監(jiān)測提供參考。

1 藥品生產(chǎn)企業(yè)ADR監(jiān)測工作開展不力的原因

1.1 相關(guān)法規(guī)不完善

1.1.1 相關(guān)法規(guī)處罰力度不夠。目前，我國關(guān)于ADR監(jiān)測的法規(guī)主要是《藥品管理法》（第71條）及《辦法》。在《藥品管理法》中，只有對ADR報告制度的要求，沒有相應(yīng)的處罰條款；而《辦法》規(guī)定，“由所在地藥品監(jiān)督管理部門給予警告，責(zé)令限期改正，可以并處5000元以上30000元以下的罰款”。從條款來看，對藥品生產(chǎn)企業(yè)不按照規(guī)定進(jìn)行ADR監(jiān)測上報的行為處罰力度很輕，僅限于對企業(yè)的經(jīng)濟(jì)處罰，并沒有對相關(guān)責(zé)任人員的刑事處罰。到目前為止，我國還沒有企業(yè)因?yàn)锳DR監(jiān)測開展工作不到位而受到處罰[4]。可見，相關(guān)法規(guī)的威懾力和執(zhí)行力低，起不到相應(yīng)的懲戒作用。

1.1.2 《辦法》中相關(guān)條款籠統(tǒng)，可操作性不強(qiáng)?！掇k法》第18條規(guī)定：藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立并保存ADR報告和監(jiān)測檔案。但是對ADR報告和監(jiān)測檔案保存多久，沒有相應(yīng)的規(guī)定?！掇k法》增加了信息管理，要求各級ADR監(jiān)測機(jī)構(gòu)對收到的ADR報告和監(jiān)測資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析，并以適當(dāng)形式反饋，鼓勵醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥品生產(chǎn)和經(jīng)營企業(yè)之間共享ADR信息。但是如何反饋、反饋程度如何、如何共享、共享程度如何，《辦法》中并沒有相關(guān)規(guī)定，也沒有相應(yīng)的處罰措施，有責(zé)無罰讓法規(guī)條文形同虛設(shè)。

1.1.3 我國ADR認(rèn)定機(jī)構(gòu)、程序、糾紛處理機(jī)制、賠償標(biāo)準(zhǔn)等方面法規(guī)缺失?！掇k法》僅規(guī)范了ADR的報告和監(jiān)測制度，對認(rèn)定機(jī)構(gòu)、程序、糾紛處理機(jī)制、賠償標(biāo)準(zhǔn)等沒有規(guī)定。各級藥品監(jiān)管部門、ADR監(jiān)測中心負(fù)責(zé)收集、評價ADR報告，不是ADR事故的鑒定機(jī)構(gòu)。目前對ADR的鑒定主要由醫(yī)院在做，結(jié)論很難讓患者信服，ADR糾紛的處理無法可依。

1.2 藥品生產(chǎn)企業(yè)對ADR監(jiān)測、上報的積極性不高

1.2.1 藥品生產(chǎn)企業(yè)第一責(zé)任人意識不強(qiáng)。藥品安全責(zé)任體系中，企業(yè)是第一責(zé)任人。但是，藥品生產(chǎn)企業(yè)對ADR監(jiān)測意識淡薄，認(rèn)為ADR監(jiān)測應(yīng)該是藥品監(jiān)督管理部門的責(zé)任，藥品一經(jīng)售出就和企業(yè)沒有關(guān)系。

1.2.2 企業(yè)的“三怕”心理。藥品生產(chǎn)企業(yè)在上報ADR信息時，更多的是考慮自身的個體利益，產(chǎn)生“三怕”心理：①害怕承擔(dān)因?yàn)锳DR上報導(dǎo)致藥品召回帶來的損失及承擔(dān)賠償責(zé)任，比如美國默克公司在全球范圍內(nèi)召回“萬絡(luò)”，面臨高達(dá)500億美元[5]的巨額訴訟賠償；②由于患者對ADR認(rèn)識度不高，害怕主動報告ADR會影響藥品的銷售及企業(yè)形象；③害怕增加企業(yè)的工作量，影響企業(yè)的發(fā)展。因?yàn)楹芏嗥髽I(yè)規(guī)模較小、承受能力較低，我國ADR救濟(jì)制度缺失，“三怕”心理導(dǎo)致藥品生產(chǎn)企業(yè)ADR監(jiān)測的積極性不高，ADR漏報、遲報現(xiàn)象嚴(yán)重。

1.3 信息收集的局限

雖然，我國藥品生產(chǎn)企業(yè)已經(jīng)依照法規(guī)要求建立了ADR專門機(jī)構(gòu)并配備專職人員承擔(dān)本單位的ADR報告和監(jiān)測工作，但大多是流于形式，并沒有派專業(yè)人員跟蹤上市產(chǎn)品并主動收集ADR。由于企業(yè)沒有相關(guān)的制度對藥品銷售人員收集ADR信息進(jìn)行約束，所以銷售人員缺少主動收集信息的積極性，被動地等著醫(yī)療機(jī)構(gòu)或患者的投訴，企業(yè)很難及時、全面地收集ADR信息。

我國已經(jīng)建立了食品藥品監(jiān)管統(tǒng)計(jì)信息反饋渠道，如2001年開始實(shí)行的《ADR信息通報》，但該渠道存在信息反饋滯后、公開的信息量不足等問題。目前我國對ADR數(shù)據(jù)庫管理非常嚴(yán)格，藥品生產(chǎn)企業(yè)不能看到ADR報告的原始資料。藥品生產(chǎn)企業(yè)通過上述渠道收集的ADR病例報告很少，ADR信息的缺乏會降低藥品生產(chǎn)企業(yè)量化ADR風(fēng)險的能力，很難判斷某ADR和藥品是否有因果關(guān)系。

1.4 藥品生產(chǎn)企業(yè)缺少專業(yè)ADR評價技術(shù)，專業(yè)監(jiān)測能力弱

《辦法》要求藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對收集到的ADR報告和監(jiān)測資料進(jìn)行分析、評價，并主動開展藥品安全性評價。由于我國ADR監(jiān)測工作仍然處在收集信息階段，企業(yè)缺乏具有醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)等相關(guān)專業(yè)知識的人才對收集的信息進(jìn)行安全性評價，加上ADR發(fā)生的復(fù)雜性及企業(yè)沒有建立自己產(chǎn)品的ADR數(shù)據(jù)庫等原因，導(dǎo)致企業(yè)對ADR信息的評價技術(shù)滯后。

2 加強(qiáng)藥品生產(chǎn)企業(yè)ADR監(jiān)測的建議

2.1 完善相關(guān)法律規(guī)定，加大處罰力度，提高ADR報告率

美國FDA把藥品生產(chǎn)企業(yè)瞞報ADR的行為定性為犯罪，并對單位和個人進(jìn)行處罰，處罰類型包括警告、罰金及監(jiān)禁等[6]。借鑒美國經(jīng)驗(yàn)，筆者建議修改《藥品管理法》，增加藥品生產(chǎn)企業(yè)不主動監(jiān)測報告ADR的法律責(zé)任：一方面要加大對企業(yè)的行政處罰，比如企業(yè)對ADR的監(jiān)測和《藥品生產(chǎn)許可證》的換發(fā)相聯(lián)系，嚴(yán)重時可以吊銷藥品生產(chǎn)批號；另一方面，對相關(guān)的責(zé)任人要有相應(yīng)的處罰措施，比如記過、撤銷行政職務(wù)等，后果嚴(yán)重的要追究其刑事責(zé)任。

2.2 出臺相關(guān)辦法和條例

為了加強(qiáng)我國ADR監(jiān)測的可操作性，需要出臺《ADR報告和監(jiān)測管理辦法實(shí)施細(xì)則》和《ADR處理?xiàng)l例》。在細(xì)則中應(yīng)進(jìn)一步規(guī)定：（1）各級ADR監(jiān)測機(jī)構(gòu)對收到的ADR報告和監(jiān)測資料反饋給企業(yè)的程度和程序；（2）醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)ADR信息共享的原則、策略、方法、法律責(zé)任等。同時，《ADR處理?xiàng)l例》中需規(guī)范我國ADR認(rèn)定程序、糾紛處理機(jī)制、賠償標(biāo)準(zhǔn)并成立第三方ADR認(rèn)定機(jī)構(gòu)。

2.3 企業(yè)需要多渠道收集ADR信息，建立資料數(shù)據(jù)庫

美國ADR信息來源于以下渠道：（1）MedWatch（安全信息和ADR報告程序）報告系統(tǒng)，醫(yī)務(wù)人員和消費(fèi)者通過Med-Watch網(wǎng)站、郵件、電話等方式向MedWatch系統(tǒng)自愿提交每年約2萬份[7]ADR報告；（2）生產(chǎn)企業(yè)ADR強(qiáng)制報告系統(tǒng)，大約每年達(dá)25萬份[7]報告。美國FDA對收到的ADR報告進(jìn)行個人隱私、商業(yè)機(jī)密等方面的處理后，進(jìn)入美國FDA數(shù)據(jù)庫。企業(yè)可以向美國FDA申請獲取和本企業(yè)產(chǎn)品相關(guān)的ADR信息。只有通過對一系列包含完整信息的病例報道進(jìn)行評價分析，才能評價藥品和ADR之間的因果關(guān)系，所以我國藥品生產(chǎn)企業(yè)要建設(shè)自己的ADR平臺，廣泛收集ADR信息。

2.3.1 多渠道收集ADR信息。ADR監(jiān)測貫穿于藥物研發(fā)、生產(chǎn)、上市的全過程。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該從以下幾個方面收集ADR信息：①常見或可預(yù)期的ADR在研發(fā)階段可以發(fā)現(xiàn)，企業(yè)ADR部門應(yīng)有專門人員跟進(jìn)收集ADR信息，并標(biāo)注在藥品說明書中。②不可預(yù)期的ADR需要通過上市后的ADR監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，企業(yè)的銷售人員或者專業(yè)人員應(yīng)主動向經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)院、患者收集ADR信息。③很多醫(yī)藥專家會通過醫(yī)藥專業(yè)期刊進(jìn)行報道在工作或研發(fā)中發(fā)現(xiàn)的ADR，所以藥品生產(chǎn)企業(yè)要密切關(guān)注國內(nèi)、外文獻(xiàn)資料，通過ADR文獻(xiàn)檢索了解ADR的研究現(xiàn)狀，便于ADR進(jìn)行評價?？捎糜贏DR文獻(xiàn)檢索的國內(nèi)、外數(shù)據(jù)庫主要有：中國知網(wǎng)（CNKI）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、PubMed等。④加大宣傳，鼓勵個人向企業(yè)進(jìn)行ADR信息反饋。患者作為主要的用藥群體，掌握著ADR的第一手資料，但是患者對ADR的認(rèn)知度還不高，沒有主動參與ADR監(jiān)測的意識，國家應(yīng)該加大ADR宣傳力度，在說明書中增加企業(yè)ADR監(jiān)測部門的聯(lián)系方式或者在企業(yè)網(wǎng)站增加ADR信息反饋渠道，鼓勵個人向企業(yè)進(jìn)行ADR信息反饋。通過提高患者對ADR的認(rèn)知度，也能提高企業(yè)監(jiān)測上報ADR的積極性。

2.3.2 藥品監(jiān)管部門建立ADR數(shù)據(jù)庫依據(jù)申請公開制度[8]，共享ADR信息。藥品監(jiān)管部門應(yīng)建立向藥品生產(chǎn)企業(yè)反饋ADR原始監(jiān)測信息的機(jī)制，可以將相關(guān)的ADR信息依據(jù)企業(yè)申請適當(dāng)向企業(yè)反饋。反饋制度的建立有利于企業(yè)及時了解自己產(chǎn)品的安全信息，更好地評價ADR，提高工作效率，減少藥品使用風(fēng)險。

2.4 藥品監(jiān)管部門為企業(yè)提供技術(shù)指導(dǎo)，提高藥品生產(chǎn)企業(yè)的ADR監(jiān)測水平

藥品生產(chǎn)企業(yè)是ADR監(jiān)測主體的重要組成部分，企業(yè)應(yīng)建立合理結(jié)構(gòu)的ADR技術(shù)團(tuán)隊(duì)，保證ADR評價的準(zhǔn)確性和科學(xué)性。目前很多地市級的藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)建立了ADR評價專家委員會，但是沒有對藥品生產(chǎn)企業(yè)提供技術(shù)指導(dǎo)，由于ADR監(jiān)測、評價的復(fù)雜性，需要專家委員會為藥品生產(chǎn)企業(yè)在ADR評價中提供技術(shù)支持，幫助并督促藥品生產(chǎn)企業(yè)完善ADR體系的建設(shè)[9]。

2.5 建立我國ADR救濟(jì)基金制度

對于ADR傷害，日本建立了救濟(jì)基金制度，基金來源于藥品生產(chǎn)企業(yè)和政府的補(bǔ)助；美國也建立了ADR補(bǔ)償救濟(jì)制度，使因ADR致傷、致殘甚至致死的患者或其家屬的損失都可降至最少。由于我國藥品生產(chǎn)企業(yè)規(guī)模小，沒有能力獨(dú)自承擔(dān)全部的ADR賠償責(zé)任，因此我國有必要借鑒美國、日本的做法實(shí)施ADR救濟(jì)基金制度：（1）在藥品監(jiān)督部門設(shè)立ADR救濟(jì)委員會來處理ADR救濟(jì)事件，對基金進(jìn)行管理；（2）基金的籌資方式以企業(yè)為主，政府補(bǔ)助為輔。按照“誰受益，誰負(fù)責(zé)”的原則，藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)按照上一年度銷售金額的一定比率抽取資金和國家共同建立ADR基金，對ADR受害者進(jìn)行物質(zhì)補(bǔ)償，以解除企業(yè)的后顧之憂，提高其開展監(jiān)測ADR工作的積極性。

3 結(jié)語

ADR監(jiān)測可以為上市后藥品再評價提供數(shù)據(jù)支撐，藥品生產(chǎn)企業(yè)作為藥品安全的第一責(zé)任人，必須對生產(chǎn)的藥品安全負(fù)責(zé)，積極主動地開展ADR監(jiān)測，提高監(jiān)測水平和評價能力，主動了解藥品在應(yīng)用中的安全性，保障患者安全用藥。

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