注射用頭孢替唑鈉與注射用卡絡(luò)磺鈉配伍穩(wěn)定性考察

鄭 芳，李 鵬，朱雪松，鐘基大

頭孢替唑(Cefepime)對(duì)多種革蘭陽性菌及革蘭陰性菌有廣泛和強(qiáng)大的殺菌力，為第一代廣譜頭孢類抗生素。臨床主要用于呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、敗血癥、腹膜炎的治療，該藥對(duì)尿路感染及敗血癥效果很好，腎毒性極低，不良反應(yīng)輕微［1］?？ńj(luò)磺鈉(Carbazochrome sodium sulfonate)是新一代腎上腺素腙衍生物止血藥，用于毛細(xì)血管通透性增加導(dǎo)致的多種出血，臨床常用于泌尿系統(tǒng)、上消化道、呼吸道和婦產(chǎn)科出血［2］。頭孢替唑與卡絡(luò)磺鈉聯(lián)合應(yīng)用常用于出血感染的預(yù)防與治療。由于兩藥的配伍穩(wěn)定性未知，為了用藥安全，臨床用藥時(shí)兩藥不僅分開注射，中間還以適量糖或鹽的大輸液作為間隔，這樣需要增加患者的補(bǔ)液量及輸注的次數(shù)，給患者帶來痛苦的同時(shí)增加了護(hù)士工作量。為研究兩藥是否存在配伍禁忌，本實(shí)驗(yàn)參照有關(guān)文獻(xiàn)［3-5］，模擬臨床用藥濃度，在室溫［(20±1)℃］、不避光條件下，對(duì)注射用頭孢替唑鈉與注射用卡絡(luò)磺鈉的配伍穩(wěn)定性進(jìn)行考察，為臨床治療提供理論依據(jù)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 日本島津LC-9A高效液相色譜儀，島津SPD-6A紫外檢測器，浙大N2000色譜工作站;HS-2060超聲儀;pHs-3D型酸度計(jì)(上海雷磁儀器廠);島津AEU-210電子天平。

1.2 試藥 頭孢替唑?qū)φ掌?中國藥品生物制品檢定所，批號(hào):130510-200301);卡絡(luò)磺鈉對(duì)照品(徐州萊恩藥業(yè)有限公司提供);注射用頭孢替唑鈉(商品名:特子社復(fù)，天津新豐制藥有限公司，批號(hào):20100703;規(guī)格0.5 g/支);注射用卡絡(luò)磺鈉(海南通用康力制藥有限公司，批號(hào):111201，規(guī)格:40 mg/瓶);0.9%氯化鈉注射液(四川科倫藥業(yè)股份有限公司，批號(hào):A10103202-2;規(guī)格: 100 mL∶0.9 g);乙腈(色譜純，天津科密歐化學(xué)試劑有限公司，批號(hào):20091216);水為新制注射用水;枸櫞酸、磷酸二氫鉀均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶液配制

2.1.1 對(duì)照品溶液的配制 分別精密稱取頭孢替唑和卡絡(luò)磺鈉對(duì)照品適量，用注射用水溶解并稀釋配制成濃度分別為5.05、0.41 mg/mL的頭孢替唑和卡絡(luò)磺鈉對(duì)照品儲(chǔ)備液;將頭孢替唑和卡絡(luò)磺鈉對(duì)照品儲(chǔ)備液用注射用水分別稀釋25、10倍，得各自對(duì)照品溶液。

2.1.2 樣品溶液的配制 將4支注射用頭孢替唑鈉加入100 mL 0.9%氯化鈉注射液中，搖勻，得頭孢替唑鈉樣品溶液。將2支注射用卡絡(luò)磺鈉加入100 mL 0.9%氯化鈉注射液中，搖勻，得卡絡(luò)磺鈉樣品溶液。

2.1.3 配伍溶液的配制 將上述頭孢替唑鈉樣品溶液和卡絡(luò)磺鈉樣品溶液等體積混合，得配伍溶液。

2.2 含量測定方法

2.2.1 色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn) 色譜柱: Phenomenex C18(150 mm×4.6 mm，5 μm);檢測波長:頭孢替唑［6］與卡絡(luò)磺鈉［4］分別為 254、364 nm;流速:0.9 mL/min;靈敏度為0.4 AUFS;進(jìn)樣量:20 μL;柱溫:20℃;頭孢替唑流動(dòng)相:乙腈-枸櫞酸溶液(取枸櫞酸3 g，加水溶解并稀釋至900 mL，11∶89);卡絡(luò)磺鈉流動(dòng)相:乙腈-0.025 mol/L磷酸二氫鉀溶液(11∶89)。在上述色譜條件下，頭孢替唑與卡絡(luò)磺鈉色譜峰的保留時(shí)間分別約為6.1、9.8 min;頭孢替唑主峰的理論塔板數(shù)不低于4 000，卡絡(luò)磺鈉主峰的理論塔板數(shù)不低于3 000，兩主峰之間及與相鄰雜質(zhì)峰的分離度均＞1.5(見圖1)。

圖1 高效液相色譜圖注:A.頭孢替唑?qū)φ掌?λ=254 nm);B.卡絡(luò)磺鈉對(duì)照品(λ=364 nm);C.頭孢替唑配伍液(λ=254 nm); D.卡絡(luò)磺鈉配伍液(λ=364 nm)

2.2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立 ①頭孢替唑:精密吸取“2.1”項(xiàng)下頭孢替唑?qū)φ掌穬?chǔ)備液0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0 mL，分置50 mL量瓶中，用注射用水稀釋至刻度，搖勻。在“2.2.1”項(xiàng)色譜條件下分別進(jìn)樣分析。以峰面積(Y)為縱坐標(biāo)、濃度(X)為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，回歸方程:Y替=11 155 X替+ 29 397(r=0.999 6，n=6)，結(jié)果表明，頭孢替唑在50.5～505.0 μg/mL范圍內(nèi)，濃度與峰面積呈良好的線性關(guān)系。②卡絡(luò)磺鈉:精密吸取“2.1”項(xiàng)下卡絡(luò)磺鈉對(duì)照品儲(chǔ)備液0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0 mL分置25 mL量瓶中，加注射用水稀釋至刻度，搖勻。在“2.2.1”項(xiàng)色譜條件下分別進(jìn)樣上述溶液20 μL，記錄峰面積。以峰面積(Y)為縱坐標(biāo)、濃度(X)為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，回歸方程: Y卡=31 133 X卡+7 013.7(r=0.999 5，n=6)，結(jié)果表明，卡絡(luò)磺鈉在8.2～82.0 μg/mL范圍內(nèi)，濃度與峰面積呈良好的線性關(guān)系。

2.2.3 精密度試驗(yàn) 分別進(jìn)樣“2.1”項(xiàng)下頭孢替唑和卡絡(luò)磺鈉對(duì)照品溶液，重復(fù)進(jìn)樣6次，測定峰面積，結(jié)果頭孢替唑、卡絡(luò)磺鈉的峰面積RSD分別為0.39%、0.44%。

2.2.4 重復(fù)性試驗(yàn) 取同一批樣品，按“2.1”項(xiàng)下分別平行制備6份頭孢替唑與卡絡(luò)磺鈉樣品溶液，分別稀釋100、20倍后進(jìn)樣，記錄峰面積，測得頭孢替唑、卡絡(luò)磺鈉的峰面積 RSD分別為0.54%、0.68%(n=6)。

2.2.5 溶液穩(wěn)定性試驗(yàn) 將注射用頭孢替唑鈉與注射用卡絡(luò)磺鈉用注射用水配制成濃度約為0.2、0.04 mg/mL的溶液，置于室溫下，分別于0、1、2、3、4、6 h在上述色譜條件進(jìn)樣20 μL，測定峰面積。結(jié)果頭孢替唑與卡絡(luò)磺鈉峰面積RSD分別為0.56%、0.66%(n=6)。說明頭孢替唑鈉與卡絡(luò)磺鈉在上述條件下6 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.2.6 加樣回收率實(shí)驗(yàn) 精密量取已知含量的注射用頭孢替唑鈉樣品溶液0.5 mL分置9個(gè)100 mL量瓶中，分別精密加入頭孢替唑?qū)φ掌穬?chǔ)備液1.6、2.0、2.4 mL各3份，分置上述量瓶中，用注射用水稀釋至刻度，搖勻，20 μL進(jìn)樣;精密量取已知含量的注射用卡絡(luò)磺鈉樣品溶液1.0 mL分置9個(gè)50 mL量瓶中，分別精密加入卡絡(luò)磺鈉對(duì)照品儲(chǔ)備液1.6、2.0、2.4 mL各3份，分置上述量瓶中，用注射用水稀釋至刻度，搖勻，20 μL進(jìn)樣;以“2.2.1”項(xiàng)下方法測定峰面積，代入回歸方程，計(jì)算濃度(X)，并計(jì)算回收率，結(jié)果見表1。

2.3 配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)

2.3.1 外觀、pH值變化 取“2.1”項(xiàng)下配伍溶液適量，室溫下分別于0、1、2、3、4、5、6 h用納氏比色管觀察顏色變化并測定pH值，結(jié)果見表2。

表1 加樣回收率試驗(yàn)結(jié)果(n=9)

表2 注射用頭孢替唑鈉與注射用卡絡(luò)磺鈉配伍后外觀、pH值及含量變化

2.3.2 相對(duì)百分含量變化 取“2.1”項(xiàng)下配伍溶液適量，于室溫下放置，分別于0、1、2、3、4、5、6 h即刻取樣，用注射用水稀釋50倍，立即進(jìn)樣，測定頭孢替唑的峰面積;同上法取“2.1”項(xiàng)下配伍溶液適量，在各時(shí)間點(diǎn)即刻用注射用水稀釋10倍后立即進(jìn)樣，測定卡絡(luò)磺鈉的峰面積。以配伍0 h含量為100%計(jì)算藥物相對(duì)含量變化，結(jié)果見表2。

2.3.3 結(jié)論 注射用頭孢替唑鈉與注射用卡絡(luò)磺鈉在0.9%氯化鈉注射液中配伍6 h內(nèi)，在室溫、不避光條件下，配伍液橙黃色澄明、無氣泡產(chǎn)生，無沉淀生成;表2結(jié)果顯示，配伍6 h內(nèi)，兩主藥含量變化＜2%，pH值變化＜0.2;配伍液中兩藥HPLC圖譜峰形、保留時(shí)間均與其對(duì)照品一致;結(jié)果表明，注射用頭孢替唑鈉與注射用卡絡(luò)磺鈉6 h內(nèi)配伍基本穩(wěn)定。

3 討論

由于配伍溶液中頭孢替唑鈉(10.0 mg/mL)與卡絡(luò)磺鈉(0.4 mg/mL)的臨床用藥濃度差別大，前者稀釋倍數(shù)比后者大5倍;此外，二者的檢測波長相差較大(分別為254 nm、364 nm)，且在各自檢測波長處，另一主藥幾乎無吸收峰;所以，二者含量測定不能同時(shí)進(jìn)行。故筆者采取平行實(shí)驗(yàn)，分別測定配伍溶液中兩藥的含量。

本實(shí)驗(yàn)從外觀、pH值和相對(duì)百分含量變化考察了注射用頭孢替唑鈉與卡絡(luò)磺鈉在0.9%氯化鈉注射液中的配伍穩(wěn)定性，結(jié)果表明，6 h內(nèi)兩藥配伍基本穩(wěn)定。若兩藥連續(xù)輸注時(shí)，中間可以不用適量糖或鹽的大輸液作為間隔。這樣既減少了患者的補(bǔ)液量及輸注次數(shù)，降低了醫(yī)療費(fèi)用，又節(jié)省了醫(yī)患雙方的時(shí)間，給護(hù)理工作帶來了方便。

本實(shí)驗(yàn)選用HPLC法對(duì)注射用頭孢替唑與注射用卡絡(luò)磺鈉配伍后含量進(jìn)行測定，結(jié)果表明，此方法靈敏度高、專屬性好。

本研究僅考察了配伍液在室溫下、6 h內(nèi)兩藥在0.9%氯化鈉注射液中的配伍穩(wěn)定性，對(duì)其在其他溫度下或更長時(shí)間內(nèi)或其他溶媒的配伍情況尚待進(jìn)一步研究。該實(shí)驗(yàn)只做了一個(gè)臨床用藥濃度配比，但在臨床上，用藥濃度往往根據(jù)病情需要而不同，因此，有待進(jìn)一步完善。

［1］ 徐瑞云.藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，1983: 2.

［2］ 陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學(xué)［M］.第15版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2003:524.

［3］ 姜紅梅，鄭芳，朱雪松.卡絡(luò)磺鈉注射液與注射用頭孢西丁鈉配伍的穩(wěn)定性［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010，29(9):1227-1229.

［4］ 朱雪松，熊秋菊，鄭芳，等.卡絡(luò)磺鈉注射液與注射用加替沙星的配伍穩(wěn)定性考察［J］.中國藥房，2011，22(2):149-151.

［5］ 何培根，閔新文，鄭芳，等.頭孢替唑鈉、鹽酸頭孢甲肟在5%轉(zhuǎn)化糖注射液中的配伍穩(wěn)定性考察［J］.安徽醫(yī)藥，2011，15 (5):644-646.

［6］ 國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典(二部)［Z］.北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2010:213.