伊布利特在控制轉(zhuǎn)復(fù)陣發(fā)性房顫中的作用研究

呂蒙

心房顫動(房顫)是臨床上多見的心律失常。其發(fā)生率隨年齡增長而增加，在60歲以上的人群中的發(fā)生率超過4%。有研究表明，房顫持續(xù)發(fā)作的幾小時(shí)內(nèi)就可能有心房內(nèi)血栓形成，并可脫落引起栓塞，使中風(fēng)發(fā)生率增高5倍，同時(shí)可引起或加重心功能不全。而且房顫持續(xù)時(shí)間越長，轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律愈困難，目前多主張盡早采取積極的復(fù)律措施。藥物復(fù)律仍是目前轉(zhuǎn)復(fù)房顫的主要方法，但各類藥物的轉(zhuǎn)復(fù)成功率、轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間、不良反應(yīng)差別很大。伊布利特是一種新型的III類抗心律失常藥，被大量臨床研究證實(shí)可有效地轉(zhuǎn)復(fù)房顫［1－2］。2006年AHA于指南將其列為轉(zhuǎn)復(fù)房顫的I類推薦藥物［3］。本文旨在評價(jià)伊布利特同傳統(tǒng)抗心律失常藥物在轉(zhuǎn)復(fù)房顫中的療效性和安全性的差異，為其應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2010年1月－2012年1月于我院就診，90 d內(nèi)初次房顫發(fā)作的患者共90例，(包括二次和多次房顫發(fā)作的患者)，所有患者房顫發(fā)作時(shí)間不超過90 d，其中男42例，女48例，年齡43～76歲，體重＞60 kg。所有入選病例需除外以下疾病:急性心梗、不穩(wěn)定心絞痛;心功能不全I(xiàn)II級或III級以上;二度或二度以上房室傳導(dǎo)阻滯;病態(tài)竇房結(jié)綜合征或心室率＜50次/min;尖端扭轉(zhuǎn)型室速病史;QT間期＞440 ms;3級高血壓或低血壓;低血鉀等。有其他抗心律失常藥物使用者，需至少停藥5個(gè)藥物半衰期。

1.2 方法 將入選病例隨機(jī)分成伊布利特組(A組)、胺碘酮組(B組)、普羅帕酮組(C組)，每組各30例。分別給予A組依布利特(豐原藥業(yè)生產(chǎn)) 1 mg、B組胺碘酮(賽諾菲制藥生產(chǎn))150 mg、C組普羅帕酮(上海信誼金朱藥業(yè)生產(chǎn))70 mg。觀察10 min，若仍未轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，重復(fù)首次劑量。各組每次給藥時(shí)，藥物均以5%葡萄糖50 mL稀釋，后經(jīng)靜脈注射＞10 min。給藥期間若出現(xiàn)下列情況，即停止給藥:①轉(zhuǎn)為竇性心律;②QT間期＞50 ms;③心室率＜50次/min;④二度或二度以上房室傳導(dǎo)阻滯;⑤多形性室速;⑥收縮壓＜90 mmHg等。給藥開始后4h內(nèi)轉(zhuǎn)為竇性心律者，判定為有效。未轉(zhuǎn)復(fù)者定為無效。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察開始給藥后1、2、4、24 h內(nèi)房顫的轉(zhuǎn)復(fù)率(累計(jì)轉(zhuǎn)復(fù)例數(shù)/各組樣本總數(shù))、平均轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間(累計(jì)轉(zhuǎn)復(fù)樣本的平均轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間)、心室率、QT和QRS變化及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。所有患者在心電監(jiān)護(hù)下，密切監(jiān)測血壓、心率及心律變化，定時(shí)記錄十二導(dǎo)聯(lián)心電圖，詳細(xì)記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況，整個(gè)觀察期為24 h。

2 結(jié)果

2.1 三組用藥后轉(zhuǎn)復(fù)房顫的療效比較 A組在各時(shí)間點(diǎn)的轉(zhuǎn)復(fù)率均高于B組、C組，其中在1、2、4 h內(nèi)A組的轉(zhuǎn)復(fù)率同B、C組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。24 h A組的轉(zhuǎn)復(fù)率比B組、C組的轉(zhuǎn)復(fù)率要高。但同B組比較，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而同C組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在1、2 h時(shí)間段內(nèi)，A組的平均轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間較其他各組均明顯縮短，在4、24 h時(shí)間段內(nèi)A組同C組比較，平均轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而同B組比較，差異具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組的不良反應(yīng)率明顯低于其他各組，24 h不良反應(yīng)發(fā)生率，A組和B組比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，A組同C組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 三組用藥后房顫轉(zhuǎn)復(fù)情況的比較

2.2 三組用藥后電生理改變情況 三組均能有效地降低HR，在用藥的各時(shí)間段里，A組降低心室率的效果最明顯，同B組和C組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組用藥后1、2 h的QT間期較用藥前顯著延長，而B組和C組的QT間期無明顯延長，同B組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。B組用藥4 h后，QT間期逐漸縮短，恢復(fù)到用藥前的水平。A組、B組用藥后各時(shí)段QRS間期無明顯變化，而C組用藥后1、2 h的QRS間期明顯延長，同其他兩組比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。C組用藥4 h之后QRS間期逐漸縮短，在4、24 h時(shí)間段同其他兩組的比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表2。

表2 三組用藥后心室率、QT間期和QRS間期的比較

3 結(jié)論

富馬酸伊布利特1996年首次在美國上市，它的主要化學(xué)結(jié)構(gòu)同與索他洛爾相似，是一種甲磺酸酯衍生物。它主要是通過抑制復(fù)極時(shí)K+外流和增加除極時(shí)平臺期的緩慢的Na+內(nèi)流和Ca2+內(nèi)流［4］，從而達(dá)到延長動作電位時(shí)程，延長心肌有效不應(yīng)期、延長QT間期，減慢傳導(dǎo)，是折返激動不易形成的目的。伊布利特在體內(nèi)的藥代動力學(xué)特點(diǎn)不受年齡、性別、心律失常類型或其他抗心律失常藥物的影響。而且它具有高速清除、高變化、高分布等的藥代動力學(xué)特點(diǎn)［5］。

經(jīng)過多年的臨床研究發(fā)現(xiàn)，作為一種選擇性的III類抗心律失常藥，它對竇房結(jié)、心房肌、希氏束和浦肯野纖維及心室肌均有影響，可以延長心房、心室的不應(yīng)期和時(shí)限，尤其對心房不應(yīng)期影響更明顯，而對PR間期和QRS時(shí)限無明顯影響，但可以使QT間期延長。故目前臨床主要用于房性、室性心律失常的治療。尤其以房顫的治療效果最顯著［6］。其治療的電生理機(jī)制是伊布利特可以通過延長心房肌不應(yīng)期，抑制形成房顫的心房內(nèi)折返環(huán)路，降低激動間隙的興奮性，從而使房顫波波峰難以前行，達(dá)到終止房顫的目的。而且伊布利特對血流動力學(xué)影響很小，安全性高。

本研究顯示，與傳統(tǒng)III類抗心律失常藥胺碘酮以及普羅帕酮相比，伊布利特轉(zhuǎn)復(fù)房顫的成功率高［7］。在轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間方面，伊布利特組明顯短于胺碘酮組。伊布利特的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于普羅帕酮，而它同胺碘酮相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［5，8］。伊布利特的主要不良反應(yīng)為可能誘發(fā)陣發(fā)性室速，發(fā)生率約為3.33%，與其過度延長QT間期、于動作電位3相后過早發(fā)生后除極有關(guān)。普羅帕酮的不良反應(yīng)主要為一過性低血壓和竇性停搏，本研究中普羅帕酮組出現(xiàn)1例低血壓狀態(tài)。

伊布利特、胺碘酮和普羅帕酮均能降低心室率，這與三者均具備的負(fù)性傳導(dǎo)作用有關(guān)，心室率的減慢可明顯緩解患者的癥狀并改善心功能，而且伊布利特?zé)o負(fù)性肌力作用，對舒張壓、收縮壓無明顯影響，且不加重心力衰竭。因此，伊布利特的作用要明顯強(qiáng)于胺碘酮和普羅帕酮，這同文獻(xiàn)報(bào)道一致［9］。但在治療早期伊布利特對于QT間期的影響要比胺碘酮和普羅帕酮明顯。這也可能是伊布利特發(fā)生不良反應(yīng)的主要原因［10］。

總之，伊布利特具有起效快，效果明顯、不良反應(yīng)發(fā)生率低等優(yōu)勢，是一種快速轉(zhuǎn)復(fù)房顫的有效抗心律失常藥物。

［1］ Delle KG，Schillinger M，Geppert A，et al.Ibutilide for rapid conversion of atrial fibrillation or flutter in a mixed critically ill patient population［J］.Wien Klin Wochenschr，2005，117:92－97.

［2］ Caron MF，Kluger J，Tsikouris JP，et al.Effects of intravenous magnesium sulfate on the QT interval in patients receiving ibutilide［J］.Pharmacotherapy，2003，23:296－301.

［3］ Fuster V，Ryden LE，Carnnom DS，et a1.ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management Patients with atrial fibrillation，executive summary［J］.Circulation，2006，114:700－752.

［4］ Oshikawa N，Watanabe I，Masaki R，et al.Frequency dependent electrophysiogical effect of ibutilide on human atrium and ventricle［J］.J Interv Card Electrophysiol，2001，5(1):81－87.

［5］ Gowdw RM，Punukollu G，Khan LA，et al.Ibutilide for pharmacological cardioversion of atrial fibrillation and flutter:impact of race on efficacy and safety［J］.Am J Ther，2003，10 (4):259－263.

［6］ Lip GY，Tello Montoliu A.Management of atrial fibrillation［J］.Heart，2006，92(8):117－1182.

［7］ 張楠，郭繼鴻，張海澄，等.伊布利特與普羅帕酮轉(zhuǎn)復(fù)心房顫動的臨床研究［J］.中華心律失常學(xué)雜志，2005，9(1):29 33.

［8］ Nikolaos V，Kafkas，Sotirios P，et al.Conversion efficacy of intravenous ibutilide compared with intravenous amiodarone in patients with recent onset atrial fibrillation and atrial flutter［J］.Int J Cardiol，2007，118(3):321－325.

［9］ Emannuel EO，Schmid ER，Schmidlin D，et al.Ibutilide versus amiodarone in atrial fibrillation:A double－binded randomized study［J］.Care Med，2003，31:1031－1034.

［10］ 孫超，劉書旺，郭靜萱.伊布利特與普羅帕酮轉(zhuǎn)復(fù)心房顫動的療效及電生理作用的差異［J］.中國心臟起搏與電生理雜志，2011，25(3):210－212.