中藥滴丸研究進(jìn)展

馮昀熠 潘 智 黎 潔 李 淳

廣西桂林市中醫(yī)醫(yī)院制劑室，廣西 桂林 541000

我國(guó)是世界上進(jìn)行滴丸劑研究比較早的國(guó)家。1958年國(guó)內(nèi)首次報(bào)道酒石酸銻鉀滴丸的研制，以后國(guó)內(nèi)逐步開展了這方面的研究。最早試制的滴丸是1968年重慶制藥八廠的蕓香草滴丸，并于1970年投產(chǎn)上市［1］。由天津天士力研制的復(fù)方丹參滴丸已于2010年完成美國(guó)FDA的2期臨床研究，這標(biāo)志著中藥滴丸劑的研究再次取得了突破性進(jìn)展［2］。從國(guó)內(nèi)外與滴丸相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道看，我國(guó)也是世界上開發(fā)滴丸藥物制劑最多的國(guó)家。在中國(guó)知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)以滴丸為主題詞搜索，截至2012年3月共有文獻(xiàn)3677篇，其中2007年至2012年就占了1923篇，說明近五年來對(duì)于滴丸的研究文獻(xiàn)占比比較大。國(guó)家自然科學(xué)基金對(duì)滴丸的基礎(chǔ)研究也非常重視，2007年至2012年共資助了7項(xiàng)相關(guān)滴丸的研究。

在臨床中中藥滴丸劑用途多樣，除可口服或含服的速效救心丸、復(fù)方丹參滴丸等速效、高效的滴丸外，還可制成緩釋和控釋滴丸、包衣滴丸、栓劑滴丸、硬膠囊滴丸、腸溶滴丸、藥液固化滴丸等。

1 滴丸劑的特點(diǎn)

滴丸是利用固體分散技術(shù)的原理制備的丸劑，將固體或液體藥物溶解、混懸或乳化在載體中，然后滴入到與藥物基質(zhì)不相溶的液體冷凝劑中，經(jīng)迅速冷卻收縮而成的丸劑，可供內(nèi)服 (包括舌下含服)、腔道使用或配制溶液服用等。常用的滴丸制劑是將提取物 (包括部分難溶性成分)或主藥加入特定的載體 (基質(zhì)或輔料)，通過熔融法、溶劑法或溶劑—熔融法等固體分散技術(shù)塑成的一種使藥物呈高度分散狀態(tài)的固體分散物。由于載體對(duì)藥物具有濕潤(rùn)、阻礙聚集、增溶和抑晶作用，藥物在基質(zhì)中主要以分子、微晶或膠體狀態(tài)存在，使藥物總表面積增大。不僅能增加某些難溶性中藥有效成分的溶解度、溶出速度和吸收速率，還能提高有效成分的生物利用度［3］。因此，中藥滴丸與傳統(tǒng)的中藥制劑相比有著本質(zhì)的區(qū)別，具備如下特點(diǎn)。

1.1 速效、高效作用

以固體分散技術(shù)制備的滴丸，溶出速度會(huì)隨表面積的增加而增加。因此，提高藥物的分散度，減小藥物粒度，使表面積增加，則可以加快藥物的溶出速度，能使中藥有效成分與黏膜表面充分接觸，提高生物利用度。

以水溶性基質(zhì)制備的滴丸，溶散時(shí)限大多在接觸水分剛開始的5～15min，所以起效快;舌下含服時(shí)可通過口腔黏膜直接吸收，不經(jīng)過肝臟首過效應(yīng)，起效更快，故稱速效。作為中醫(yī)急癥制劑，已研制了蘇冰滴丸、速效救心丸、復(fù)方丹參滴丸、麝香保心丸、銀杏葉滴丸等。其中麝香保心丸源自《太平惠民和劑局方》之蘇合香丸，歷經(jīng)冠心蘇合丸、蘇冰滴丸、人參蘇合丸近十年摸索最終定方，具有芳香溫通、益氣通心之功效。大量藥理和臨床研究表明，麝香保心丸不僅能快速緩解心絞痛、胸悶等癥狀，還能減輕和延緩心肌缺血的發(fā)生與發(fā)展、減少心肌梗死面積、預(yù)防心室重構(gòu)、改善患者的預(yù)后［4］。張杰采用銀杏葉滴丸治療冠心病不穩(wěn)定型心絞痛，總有效率為95.56%［5］。

1.2 緩釋－控釋作用

以脂溶性載體制成的固體分散體的滴丸劑，具有緩釋長(zhǎng)效作用。此分散系可以看作溶散擴(kuò)散或骨架分散系，釋放理論與相應(yīng)的緩釋制劑和控釋制劑相同，有一級(jí)過程、Higuchi過程和零級(jí)過程。此種滴丸藥物從載體中緩慢釋放，維持藥物所需濃度，可呈長(zhǎng)效作用。如阿司匹林腸溶滴丸用PEG4000－PEG6000(1:1)為載體，以固體分散技術(shù)制備，用丙烯酸樹脂包衣，可使其達(dá)到腸溶和控釋作用［6］。周方勇等研制所得緩釋滴丸在pH1.2的鹽酸和pH6.8的磷酸鹽緩沖液及模擬胃腸道介質(zhì)中的體外釋藥行為相似，可以使其在腸中緩釋。［7］

1.3 降低毒副作用

傳統(tǒng)中藥一般體積較大、服用量多、口味不佳，而純化度高的藥物對(duì)胃腸道有刺激作用。以固體分散技術(shù)制成滴丸后，可增加藥物有效成分的溶解度，提高吸收率，減少了劑量，從而減少對(duì)胃腸道的刺激性。個(gè)體較小的滴丸接觸口腔唾液后很快溶化，因此可舌下含服。其經(jīng)口腔黏膜上皮吸收而直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，避免了肝臟首過效應(yīng)，不僅提高了生物利用度，而且可減少對(duì)胃腸道的刺激作用，降低毒副作用。如分別用鉤藤總堿和鉤藤總堿緩釋滴丸給予小鼠灌胃，滴丸組的LD50明顯低于直接用鉤藤總堿灌胃組，說明其制成滴丸后，通過緩釋等作用降低了該藥的毒性［8］。

1.4 增加藥物在基質(zhì)中的穩(wěn)定性

易水解、氧化、分解的揮發(fā)性藥物被包埋在滴丸中而增強(qiáng)了穩(wěn)定性。傳統(tǒng)的水劑是無法做出揮發(fā)油含量高的品種，但是將揮發(fā)油包埋在滴丸中既能增強(qiáng)藥物穩(wěn)定性，又能在人體內(nèi)快速釋放，如砂仁揮發(fā)油滴丸將砂仁揮發(fā)油包埋在固體基質(zhì)中，既增強(qiáng)了穩(wěn)定性，又減少了刺激性和不良?xì)馕叮?］。

2 中藥滴丸劑有效成分的提取

崔佰吉等［10］以燈盞乙素含量為提取考察指標(biāo)，采用均勻設(shè)計(jì)的試驗(yàn)方法找到最佳的超聲波提取工藝，提取時(shí)間90min，超聲功率300W，溫度50℃，溶劑55%乙醇，液料比4:l，這種超聲波提取法提取時(shí)間短，操作方便，工藝穩(wěn)定，重現(xiàn)性好，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

劉延澤在國(guó)內(nèi)首次采用將植物組織破碎的同時(shí)進(jìn)行提取，稱為“閃式提取法”。他用十余年的實(shí)踐過程證明，閃式提取器集粉碎、浸泡、攪拌、振動(dòng)等技術(shù)優(yōu)勢(shì)于一體，使完成一次提取只需數(shù)秒至數(shù)十秒，為常規(guī)回流提取時(shí)間的百分之一，不但避免了不耐熱成分的破壞，且收率高，操作簡(jiǎn)便、有利環(huán)保。［11］崔佰吉用均勻設(shè)計(jì)法對(duì)延燈滴丸的閃式提取工藝進(jìn)行優(yōu)化，找到最佳提取工藝條件為:乙醇55%，乙醇倍量9.5倍，提取時(shí)間80s［12］。閃式提取法是一種高效、快速、簡(jiǎn)單的提取方法，適合延燈滴丸有效成分的提取。

3 中藥滴丸的基質(zhì)

現(xiàn)最常用基質(zhì)為PEG6000及PEG4000。PEG6000粘度大，耐高溫性能好，PEG4000粘度小而耐高溫性能低，現(xiàn)最常用基質(zhì)為兩種基質(zhì)的混合物，可以取兩種基質(zhì)的優(yōu)點(diǎn)。

泊洛沙姆 (Poloxamer)，這是一類新型的高分子非離子表面活性劑，原常用作脂質(zhì)體的基質(zhì)，現(xiàn)也有報(bào)道用作滴丸的基質(zhì)，中國(guó)藥典2010年版將其收載［13］。胡立志發(fā)現(xiàn)泊洛沙姆－188為基質(zhì)制備的滴丸，其藥物溶出效果優(yōu)于片劑［14］。本品相對(duì)其它基質(zhì)最大優(yōu)點(diǎn)是使腸蠕動(dòng)變慢，藥物在胃腸道中滯留時(shí)間增長(zhǎng)，吸收增加，從而能提高口服制劑的生物利用度。

硬脂酸聚烴氧酯 (S－40)，是一種新型非離子表面活性劑，原用于固體分散體制劑，現(xiàn)可用作滴丸基質(zhì)，或者與其它常用基質(zhì)配比混合，中國(guó)藥典2010年版將其收載。曹春海等發(fā)現(xiàn)富馬酸福莫特羅在S－40中的穩(wěn)定性高于其他常用的滴丸基質(zhì)，并研究了其成型工藝［15］［13］。

除上述基本輔料外，還有一些滴丸劑為了增加其藥物的崩解和溶出，加入了少量水溶性或親水性崩解劑，如羧甲基纖維素鈉和淀粉等，可使其崩解速度大大加快。

4 中藥滴丸的工藝研究及質(zhì)量評(píng)價(jià)方法

工藝對(duì)中藥滴丸的影響較大，如配方、滴制溫度及速度、滴管口徑、冷凝液的比重及溫度均可影響到滴丸的圓整度、硬度、溶散時(shí)間、丸重差異等。且中藥滴丸往往不是單一成分，在工藝研究中多借助正交試驗(yàn)、均勻設(shè)計(jì)等方法優(yōu)選最佳工藝［16］。

液相色譜及氣相色譜是滴丸質(zhì)量分析的常規(guī)手段［9］，一般質(zhì)量控制均用這兩種方式。中藥滴丸往往是中藥復(fù)方成分，指紋圖譜技術(shù)能在多方面反映有效成分的量，袁強(qiáng)等用指紋圖譜的分析方法從復(fù)方降糖滴丸的10批樣品得到的色譜指紋圖譜有5個(gè)共有峰，相似度均在0.99以上，該方法精密度、穩(wěn)定性和重復(fù)性良好［17］。

藥物成分的分散狀態(tài) (分子、微晶或微粉態(tài))評(píng)價(jià)是滴丸形成固體分散體質(zhì)量評(píng)價(jià)的重要項(xiàng)目。主要方法有:平衡相圖法、x射線衍射法、差示掃描量熱法、紅外光譜測(cè)定法、顯微鏡法或電鏡掃描等。通過設(shè)備對(duì)滴丸的觀察能清楚看到分子的分散和被包合狀態(tài)，利于分析有效成分的溶出方式和原理。

5 發(fā)展前景及展望

在中藥滴丸劑中應(yīng)用新輔料、新技術(shù)，滴丸的研究和發(fā)展是與基質(zhì)和冷凝劑的發(fā)展分不開的，并與之相互促進(jìn)。近年來，隨著滴丸品種和數(shù)量的增多，基質(zhì)和冷凝劑的品種也有了一定的發(fā)展。2010年版藥典收載的基質(zhì)有聚乙二醇類、泊洛沙姆、硬脂酸聚烴氧 (40)酯、明膠、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、氫化油植物油等。冷凝劑常用液狀石蠟、甲基硅油、水等。固體分散技術(shù)、包衣技術(shù)、包合技術(shù)、乳化技術(shù)、納米技術(shù)等最新技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，必將為滴丸劑的發(fā)展提供更為廣闊的空間。新輔料、聚合物、新技術(shù)的應(yīng)用，將進(jìn)一步拓寬滴丸劑的應(yīng)用范圍。

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