干法制粒制備鹽酸頭孢他美酯片及質(zhì)量控制

張群芳 臧紅梅 曹 勇

1.湖北省荊門市第一人民醫(yī)院藥劑科，湖北 荊門 448000;

2.安徽醫(yī)科大學藥學院，安徽 合肥 230000;3.杭州銳思醫(yī)藥科技有限公司，浙江 杭州 310052

本品為第三代口服廣譜頭孢菌素類抗生素?？诜笤隗w內(nèi)迅速被水解為有抗菌活性的頭孢他美發(fā)揮殺菌作用。本品對鏈球菌屬 (糞鏈球菌除外)、肺炎球菌等革蘭氏陽性菌;對大腸桿菌、克雷伯菌屬、流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌等革蘭氏陰性菌有很強的抗菌活性，尤其對頭孢菌素敏感性低的沙雷菌屬、吲哚陽性變形桿菌、腸桿菌屬及檸檬酸菌屬的抗菌活性明顯。對細菌產(chǎn)生的β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定［1－3］。鹽酸頭孢他美酯是7－氨基頭孢烷酸 (7－ACA)2位羧基與三甲基乙酰氧甲基結(jié)合的酯，對濕熱敏感，常規(guī)濕法制粒易導致質(zhì)量不穩(wěn)定、雜質(zhì)升高，嚴重影響產(chǎn)品的安全性。有文獻報道采用粉末直接壓片［4］，但存在流動性差、可壓性差、易于松片等實際問題。因此，本文采用干法制粒進行鹽酸頭孢他美酯片的制備，確定處方工藝，并對質(zhì)量指標進行初步考察。

1 儀器與材料

ZP 5旋轉(zhuǎn)式壓片機 (上海天峰制藥設(shè)備有限公司);CRS－8智能溶出測試儀 (天津市天大天發(fā)科技有限公司);LC2010CHT型高效液相色譜儀 (日本島津公司);BT25S電子天平 (北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司);鹽酸頭孢他美酯原料 (浙江普洛康裕制藥有限公司，批號KY－CEM20091101);微晶纖維素 (美國FMC);羧甲淀粉鈉 (浙江中維藥業(yè)有限公司);硬脂酸鎂 (浙江中維藥業(yè)有限公司);交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 (美國國籍特品ISP公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 鹽酸頭孢他美酯片的制備

2.1.1 制備工藝

稱取處方量鹽酸頭孢他美酯、羧甲淀粉鈉、微晶纖維素及硬脂酸鎂，混合均勻，干法制粒，所得顆粒與聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅膠、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，包衣，既得。

2.1.2 處方篩選

因素水平表:以片劑的可壓性、脆碎度及溶出度為考察指標。以處方中聚乙烯吡咯烷酮 (因素A)、羧甲淀粉鈉(因素B)、微晶纖維素 (因素C)、硬脂酸鎂 (因素D)的用量為影響因素，分別取3水平，以片劑可壓性、脆碎度、溶出度為評價指標進行處方篩選，因素水平表見表1。

表1 處方優(yōu)化正交試驗因素水平表 (mg/片)

評分標準:根據(jù)壓片的基本質(zhì)量控制和實際生產(chǎn)經(jīng)驗，制訂評價標準。

表2 評價標準

正交試驗結(jié)果見表3?？梢姼饕蛩刈罴雅浔葹锳3B1C2D3，即聚乙烯吡咯烷酮為50mg、羧甲淀粉鈉為60mg、微晶纖維素為150mg、硬脂酸鎂為7mg。

表3 正交試驗設(shè)計與結(jié)果

表4 方差分析結(jié)果

已優(yōu)選的處方工藝進行三批樣品的制備，并對其質(zhì)量進行考察，以質(zhì)量考察結(jié)果驗證處方工藝。結(jié)果見表5，檢測各項指標均符合質(zhì)量要求。

表5 質(zhì)量考察結(jié)果

2.1.3 工藝控制

鹽酸頭孢他美酯對濕敏感，為研究制備過程環(huán)境濕度對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，進行相對濕度考察。

稱取適量的原輔料混粉置不同的過飽和溶液的干燥器內(nèi)，于25℃恒溫培養(yǎng)箱中 (稱量瓶蓋打開)放置2天后。以吸濕百分率對相對濕度作圖，得吸濕曲線圖，圖中上升延長線于橫坐標的交點所對應(yīng)濕度即為臨界相對濕度。

圖1 鹽酸他美酯原輔料混粉的吸濕曲線圖

經(jīng)測定，鹽酸他美酯原輔料混粉臨界相對濕度為50%。制備時車間相對濕度應(yīng)控制在50%以下。

2.2 質(zhì)量研究

2.2.1 含量測定 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗:用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;乙腈－甲醇－水－磷酸鹽緩沖液 (360:95:500:45)為流動相;檢測波長為263nm。頭孢他美酯峰的保留時間約為12分鐘，其與頭孢他美酸峰的分離度應(yīng)不小于28.0，頭孢他美酯峰與其相對保留時間約為0.9和1.1處雜質(zhì)峰的分離度均應(yīng)不小于2.0。理論板數(shù)按頭孢他美酯峰計算不低于3000。

測定法:照高效液相色譜法 (中國藥典2010年版二部附錄ⅤD)測定。取本品，精密稱定，研細，精密稱取適量 (約相當于頭孢他美0.1g)，置50ml量瓶中，用乙腈溶液 (9→20)適量，振搖使鹽酸頭孢他美酯溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液適量，用乙腈溶液 (9→20)定量稀釋制成每1ml中含頭孢他美0.2mg的溶液，精密量取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖;另取頭孢他美酯對照品，同法測定。含量應(yīng)為標示量的90.0～110.0%

2.2.2 有關(guān)物質(zhì)考察 照含量測定項下的色譜條件試驗。單個雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液的主峰面積 (2.0%)，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的2.5倍(5.0%)。

2.2.3 溶出度考察 取本品，照溶出度測定法 (中國藥典2010年版二部附錄X C第二法)，以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分鐘時，取溶液適量，濾過，精密量取續(xù)濾液適量，用溶出介質(zhì)定量稀釋制成每1ml中約含頭孢他美10μg的溶液，照紫外－可見分光光度法 (中國藥典2010年版二部附錄ⅣA)，在263nm的波長處測定吸光度，另取頭孢他美酯對照品適量，加溶出介質(zhì)溶解并定量稀釋制成每1ml中約含頭孢他美10μg的溶液，同法測定。計算出每片的溶出量。限度為標示量的80%，應(yīng)符合規(guī)定。

3 討論

鹽酸頭孢他美酯對濕熱敏感［4］，在處方設(shè)計及制備過程中應(yīng)盡量避免濕熱因素對其質(zhì)量的影響，但原料的性質(zhì)表現(xiàn)為流動性差、可壓性不好。在綜合考慮原料的理化因素及輔料的基本性能基礎(chǔ)上優(yōu)選干法制粒壓片工藝，可以解決直接粉末壓片物料流動性差，壓片易頂裂等問題;同時避免濕法制備過程中濕熱因素對產(chǎn)品質(zhì)量造成的不利影響;在干法制粒過程中物料會較長時間露置于空氣中，亦需控制環(huán)境的相對濕度;交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和羧甲淀粉鈉作為崩解劑，崩解性能優(yōu)異，可壓性較好，控制水分略低更優(yōu)。

鹽酸頭孢他美酯片采用干法制粒，既可以解決直接壓片時流動性差、可壓性差的問題，又能避免濕法制粒過程中濕熱因素的不利影響，能穩(wěn)定可靠的生產(chǎn)出質(zhì)量合格的片劑，適用于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

［1］周大偉等.鹽酸頭孢他美酯的藥理與臨床應(yīng)用［J］.張家口醫(yī)學院院報，2003，20(6):46－47.

［2］李昆等.鹽酸頭孢他美酯綜述［J］.中國醫(yī)藥情報，1999，5(6):365－368.

［3］張正艮等.鹽酸頭孢他美匹酯片的試制［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2002，33(5):231－232.

［4］胡澤富等.粉末直壓制備鹽酸頭孢他美酯片［J］.制劑技術(shù)，2010，19(2):43－44.