心血管植入性電子器械圍手術(shù)期的抗栓治療現(xiàn)狀分析

樊曉寒綜述，華偉審校

近年來抗栓治療已成為冠心病、心房顫動(房顫)、及人工瓣膜置換術(shù)后等心血管疾病的常規(guī)治療。隨著需要永久起搏器、可植入性心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器、及心臟再同步治療三腔起搏器等心血管植入性電子器械(CIED)患者的增多，CIED圍手術(shù)期抗栓治療備受關(guān)注。對于血栓栓塞高?；颊?，將同時面臨CIED圍手術(shù)期出血并發(fā)癥和血栓栓塞事件兩方面的危險。本文對目前CIED圍手術(shù)期抗栓治療現(xiàn)狀及進展進行綜述。

1 傳統(tǒng)指南對外科圍手術(shù)期抗栓治療建議

目前尚沒有專門針對CIED圍手術(shù)期抗栓治療的指南，臨床多采用“外科”圍手術(shù)期抗栓治療指南的推薦。各國指南多來自專家共識，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不多，在臨床實踐中存在許多問題有待探討和解決。

心臟瓣膜病機械瓣置換術(shù)后血栓高危患者，歐洲心臟病學(xué)會(ESC)2007年瓣膜心臟病治療指南［1］推薦:機械瓣等血栓高?；颊呖赏Ｓ每诜鼓幬?，當INR＜2.0時開始應(yīng)用普通肝素或低分子肝素，外科術(shù)前4～6 h停用肝素，術(shù)后傷口出血情況允許時盡可能早的開始肝素和口服抗凝藥物治療，直至INR達標。房顫栓塞高?；颊?，2010年ESC房顫治療指南［2］推薦在停用口服抗凝藥物期間給予肝素或低分子肝素橋接治療，術(shù)后當晚或第二天應(yīng)盡早開始維持劑量口服抗凝藥物治療。

對于栓塞低?；颊撸绹呐K病協(xié)會/美國心臟病學(xué)會(AHA/ACC)瓣膜性心臟病治療指南［3］推薦可在外科手術(shù)前48～72小時停用口服抗凝藥物治療，在術(shù)后24小時內(nèi)重新抗凝藥物治療，通常不需要肝素橋接治療。2010 ESC房顫指南［2］推薦在外科手術(shù)時可INR不達標持續(xù)48小時，且不需要肝素橋接治療。

雙聯(lián)抗血小板治療對于急性冠脈綜合癥患者及擬行或已行經(jīng)皮冠脈成形術(shù)及支架植入術(shù)的患者非常重要［4］。此類患者CIED圍手術(shù)期抗栓治療多困擾臨床。AHA/ACC圍手術(shù)期指南［5］建議:如此類患者行擇期非心臟外科手術(shù)，應(yīng)推遲手術(shù)直至雙聯(lián)抗血小板治療應(yīng)用到球囊血管成形術(shù)后14天，金屬裸支架置入術(shù)后30～45天，藥物洗脫支架置入術(shù)后12個月，隨后圍手術(shù)期推薦停用氯吡格雷繼續(xù)應(yīng)用阿司匹林。

2 抗栓治療與出血并發(fā)癥

在臨床實踐中多依據(jù)上述指南選擇CIED圍手術(shù)期抗凝策略。但綜合近20年的文獻發(fā)現(xiàn)，肝素橋接抗凝治療顯著增加CIED出血并發(fā)癥，主要是囊袋血腫。CIED圍手術(shù)期囊袋血腫發(fā)生率總體在 5% 左右［6，7］。Wiegand 等［6］調(diào)查了 3164 例起搏器植入術(shù)患者，囊袋血腫發(fā)生率為4.9%。PEOPLE注冊研究入選了6319例患者，囊袋血腫總發(fā)生率為5.3%。囊袋血腫還增加感染危險，延長住院時間，增加停用抗栓藥物導(dǎo)致的血栓栓塞風(fēng)險。約1%的囊袋血腫需要囊袋探查二次手術(shù)，增加感染風(fēng)險、住院費用和患者痛苦［6，8］。

CIED圍手術(shù)期抗栓治療的研究多為回顧性、觀察性研究，除了少數(shù)樣本量較小的隨機對照臨床研究報道肝素橋接抗凝治療與繼續(xù)口服抗凝藥物比較囊袋血腫發(fā)生率無顯著差異［9］，多數(shù)研究一致性發(fā)現(xiàn)肝素橋接抗凝增加囊袋血腫發(fā)生率到12% ～29%［10，11］，術(shù)后早期應(yīng)用肝素尤其增加囊袋血腫危險［8］。相反，繼續(xù)口服抗凝藥物治療維持INR在治療范圍內(nèi)(INR 1.9～2.6)，囊袋血腫發(fā)生率反而較低(0.45% ～8.3%)，平均 5% ～6%［7～15］。圍手術(shù)期出血危險與 INR值明顯相關(guān)［16］，手術(shù)當天INR＜2出血風(fēng)險明顯低于 INR 2.0～3.5者，也有研究報道當 INR＞2.5則出血風(fēng)險顯著升高(10%vs.3.4%，P=0.029)。國內(nèi)阜外醫(yī)院早期［17］回顧分析了55例患者不停用華法林抗凝治療，發(fā)現(xiàn)控制INR＞2.0與INR＜2.0比較并不顯著增加出血并發(fā)癥(10.0%vs.11.1%)。目前缺乏圍手術(shù)期控制 INR值在1.5～2.0范圍出血并發(fā)癥的資料。由于在CIED手術(shù)中可采取安全有效的止血措施控制局部出血，現(xiàn)有資料支持CIED圍手術(shù)期繼續(xù)口服抗凝藥物治療，不支持肝素橋接治療，但不同人群維持INR抗凝強度的合適范圍尚需進一步研究探討。對于血栓低危患者，臨床中短期停用口服抗凝藥物并不顯著增加血栓風(fēng)險，因此支持短期停用抗凝治療。

雙聯(lián)抗血小板治療顯著增加CIED圍手術(shù)期出血風(fēng)險。由于冠脈支架術(shù)后1月內(nèi)停用抗血小板治療顯著增加支架內(nèi)血栓風(fēng)險［18］(此為致命并發(fā)癥)，多數(shù)研究繼續(xù)雙聯(lián)抗血小板治療，結(jié)果圍手術(shù)期出血并發(fā)癥都在 20% 以上［6，10，19，20］，只有一個研究應(yīng)用了囊袋真空引流使出血發(fā)生率降低至0.9%［21］。Tompkins等［12］回顧性分析中雙聯(lián)抗血小板組出血并發(fā)癥最高，單用阿司匹林組其次，明顯高于無抗栓治療組(7.2%vs.3.9%vs.1.6%，P=0.004)。單用氯吡格雷治療較單用阿司匹林顯著增加囊袋血腫危險［6，10，12］。有研究報道口服抗凝藥聯(lián)合阿司匹林與單純口服抗凝藥比較不顯著增加出血風(fēng)險［9，10，15］。國內(nèi)報道［22］冠脈支架術(shù)后 15 天內(nèi)行起搏器植入術(shù)，應(yīng)用阿司匹林囊袋血腫發(fā)生率100%，停用5天手術(shù)，囊袋血腫發(fā)生率30%，遠遠高于對照組的5.2%。雙聯(lián)抗血小板或口服抗凝治療，囊袋血腫發(fā)生率高達42.3%［23］，提示我國患者雙聯(lián)抗血小板和口服抗凝治療均顯著增加囊袋出血危險。三聯(lián)抗凝治療(華法林+阿司匹林+氯吡格雷)資料很少，僅有的兩篇文獻［10，19］樣本量只有5例和21例，三聯(lián)抗凝出血并發(fā)癥分別為9.1%和40%，尚無更多資料分析。

3 抗栓治療外影響心血管植入性電子器械出血并發(fā)癥的因素

抗栓治療外可能影響CIED出血并發(fā)癥危險的因素在臨床研究中多有爭議:①術(shù)者經(jīng)驗;在手術(shù)量大的中心有經(jīng)驗的術(shù)者血腫發(fā)生率明顯很低。②電極導(dǎo)線路徑;通常認為頭靜脈路徑與直接鎖骨下靜脈穿刺比較可能減少出血并發(fā)癥。但多個研究［6，10，13］報道頭靜脈路徑出血并發(fā)癥并不低于鎖骨下靜脈路徑。③慢性腎病;是囊袋血腫的獨立危險因素［14，24］。慢性腎病可導(dǎo)致體內(nèi)抗栓藥物在體內(nèi)蓄積增加，作用時間延長;慢性腎病也可損傷血小板的黏附和聚集功能，因此抗栓藥物需減量。④植入器械的類型與出血并發(fā)癥無關(guān)。⑤急診手術(shù)出血并發(fā)癥可能高于擇期手術(shù)。⑥手術(shù)時間長可增加囊袋血腫危險，但不是因果關(guān)系。⑦性別可能影響CIED出血并發(fā)癥，但各研究結(jié)果不一致。⑧高體重指數(shù)或肥胖是CIED術(shù)后出血并發(fā)癥的保護因素［12］。

4 心血管植入性電子器械血栓栓塞風(fēng)險

由于高?；颊叩难ㄋㄈ稍斐蔀?zāi)難性的事件，對患者進行危險評估和分層在臨床中則非常重要。冠心病患者支架植入術(shù)后＜30天為血栓的高?；颊?其他高危患者包括:①二尖瓣或三尖瓣機械瓣置換術(shù)后，②房顫患者合并二尖瓣狹窄或腦中風(fēng)或TIA病史，③當時存在深靜脈血栓、肺栓塞、左室或左房血栓的患者，④合并明確高凝狀態(tài)的疾病(凝血因子V Leiden突變，凝血酶原G2021A突變，蛋白C/S或抗凝血酶Ⅲ缺乏，抗磷脂抗體綜合征等)，⑤房顫患者CHA2DS2VASc評分≥2為高危。低?；颊呤菃渭冎鲃用}瓣機械瓣置換術(shù)后或房顫患者CHA2DS2VASc評分＜2。另外停用及重新開始應(yīng)用華法林也可導(dǎo)致高凝狀態(tài)或血栓反彈現(xiàn)象，臨床需結(jié)合患者危險因素進行評估。

5 心血管植入性電子器械圍手術(shù)期抗栓治療策略新進展

基于近年來研究結(jié)果，多個中心根據(jù)經(jīng)驗提出新的CIED圍手術(shù)期抗栓策略的建議。美國Johns Hopkins醫(yī)院電生理中心［25］提出對于心血管事件一級預(yù)防患者，可直接停用抗血小板治療5～7天，如果是二級預(yù)防，則根據(jù)危險評估分為高危和低?；颊撸呶；颊呃^續(xù)抗血小板治療，低?；颊咄Ｓ?～7天。如果雙聯(lián)抗血小板治療小于AHA指南［5］推薦的治療時間或為高?；颊?，則圍手術(shù)期繼續(xù)雙聯(lián)抗血小板治療并告知患者出血風(fēng)險增加。如果雙聯(lián)抗血小板治療已到推薦時間或低?；颊?，可停用氯吡格雷5～7天繼續(xù)阿司匹林治療。對于抗凝治療患者應(yīng)首先進行危險評估，高危患者繼續(xù)應(yīng)用華法林但調(diào)整INR到較低水平。而低危患者則停用華法林3～5天至INR降低至＜1.5。起搏器更換術(shù)和植入心電監(jiān)測儀出血并發(fā)癥風(fēng)險低，可以繼續(xù)任何抗栓治療，注意術(shù)中采取止血措施，如無菌加壓包扎是臨床常用且有效的止血措施。另外在植入電極導(dǎo)線前制作囊袋并用紗布填塞有利于控制囊袋出血，高?；颊咦詈糜纱笾行挠薪?jīng)驗的術(shù)者來治療等。

6 目前存在的問題

首先，CIED圍手術(shù)期抗凝治療策略目前尚缺乏充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。大部分研究是回顧性研究。目前已注冊的BRUKKISE CONTROL研究，是隨機比較口服抗凝治療和肝素橋接治療，但結(jié)果尚未報道。

其次，對于囊袋血腫沒有統(tǒng)一的定義，影響其真實評估情況。CIED術(shù)后重新開始應(yīng)用口服抗凝或氯吡格雷的時間尚待確定，指南推薦術(shù)后當天或24小時內(nèi)開始應(yīng)用，在臨床實踐中多在術(shù)后2～4天重新開始用藥，且不用負荷量直接用維持量，但這些方案沒有研究進行驗證和比較。

最后，在CIED植入領(lǐng)域沒有新型抗凝藥物的資料，如普拉格雷、替卡格雷等新型抗血小板制劑，和新型抗凝藥物達比加群酯，利伐沙班等。

7 總結(jié)

目前證據(jù)認為肝素橋接治療和雙聯(lián)抗血小板治療增加囊袋血腫危險，繼續(xù)應(yīng)用口服抗凝藥物及短期停用氯吡格雷繼續(xù)阿司匹林是較為安全的措施。需要進一步大樣本隨機化研究來驗證CIED圍手術(shù)期抗栓治療的理想策略。臨床中評估患者的基本臨床情況及合并疾病，發(fā)展個體化治療策略非常重要。

［1］Vahanian A，Baumgartner H，Bax J，et al.Guidelines on the management of valvular heart disease:The Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology.Eur Heart J，2007，28:230-268.

［2］Camm AJ，Kirchhof P，Lip GY，et al.Guidelines for the management of atrial fibrillation:the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology(ESC).Eur Heart J，2010，31:2369-2429.

［3］Bonow RO，Carabello BA，Kanu C，et al.ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines(writing committee to revise the 1998 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease):developed in collaboration with the Society of Cardiovascular Anesthesiologists:endorsed by the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions and the Society of Thoracic Surgeons.Circulation，2006，114:e84-231.

［4］賈新末，傅向華.冠心病高?；颊呖寡“逯委熝芯窟M展.中國循環(huán)雜志，2009，24:158-160.

［5］Fleisher LA，Beckman JA，Brown KA，et al.2009 ACCF/AHA focused update on perioperative beta blockade incorporated into the ACC/AHA 2007 guidelines on perioperative cardiovascular evaluation and care for noncardiac surgery.J Am Coll Cardiol，2009，54:e13-e118.

［6］Wiegand UK，LeJeune D，Boguschewski F，et al.Pocket hematoma after pacemaker or implantable cardioverter defibrillator surgery:influence of patient morbidity，operation strategy，and perioperative antiplatelet/anticoagulation therapy.Chest，2004，126:1177-1186.

［7］Klug D，Balde M，Pavin D，et al.Risk factors related to infections of implanted pacemakers and cardioverter-defibrillators:results of a large prospective study.Circulation，2007，116:1349-1355.

［8］Michaud GF，Pelosi F，Noble MD，et al.A randomized trial comparing heparin initiation 6 h or 24 h after pacemaker or defibrillator implantation.J Am Coll Cardiol，2000，35:1915-1918.

［9］Cheng A，Nazarian S，Brinker JA，et al.Continuation of warfarin during pacemaker or implantable cardioverter-defibrillator implantation:a randomized clinical trial.Heart Rhythm，2011，8:536-540.

［10］Kutinsky IB，Jarandilla R，Jewett M，et al.Risk of hematoma complications after device implant in the clopidogrel era.Circ Arrhythm Electrophysiol，2010，3:312-318.

［11］Ghanbari H，F(xiàn)eldman D，Schmidt M，et al.Cardiac resynchronization therapy device implantation in patients with therapeutic international normalized ratios.Pacing Clin Electrophysiol，2010，33:400-406.

［12］Tompkins C，Cheng A，Dalal D，et al.Dual antiplatelet therapy and heparin"bridging"significantly increase the risk of bleeding complications after pacemaker or implantable cardioverter-defibrillator device implantation.J Am Coll Cardiol，2010，55:2376-2382.

［13］Marquie C，De Geeter G，Klug D，et al.Post-operative use of heparin increases morbidity of pacemaker implantation.Europace，2006，8:283-287.

［14］Cano O，Osca J，Sancho-Tello MJ，et al.Morbidity associated with three different antiplatelet regimens in patients undergoing implantation of cardiac rhythm management devices.Europace，2011，13:395-401.

［15］Ahmed I，Gertner E，Nelson WB，et al.Continuing warfarin therapy is superior to interrupting warfarin with or without bridging anticoagulation therapy in patients undergoing pacemaker and defibrillator implantation.Heart Rhythm，2010，7:745-749.

［16］Torn M，Rosendaal FR.Oral anticoagulation in surgical procedures:risks and recommendations.Br J Haematol，2003，123:676-682.

［17］Li HK，Chen FC，Rea RF，et al.No increased bleeding events with continuation of oral anticoagulation therapy for patients undergoing cardiac device procedure.Pacing Clin Electrophysiol，2011，34:868-874.

［18］陳紀林，陳俊，高立健.冠狀動脈支架內(nèi)血栓病理生理機制和臨床研究進展.中國循環(huán)雜志，2007，22:396.

［19］Thal S，Moukabary T，Boyella R，et al.The relationship between warfarin，aspirin，and clopidogrel continuation in the peri-procedural period and the incidence of hematoma formation after device implantation.Pacing Clin Electrophysiol，，2010，33:385-388.

［20］Przybylski A，Derejko P，Kwasniewski W，et al.Bleeding complications after pacemaker or cardioverter-defibrillator implantation in patients receiving dual antiplatelet therapy:Results of a prospective，two-centre registry.Neth Heart J，，2010，18:230-235.

［21］Dreger H，Grohmann A，Bondke H，et al.Is antiarrhythmia device implantation safe under dual antiplatelet therapy?Pacing Clin Electrophysiol，2010，33:394-399.

［22］俞宙，丁力，梁化達.經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后近期行永久起搏器治療的安全性探討.中國心臟起搏與心電生理雜志，2004，18:350-351.

［23］王禹川，盛琴慧，李康，等.抗凝抗血小板藥物對起搏器植入術(shù)后囊袋出血的影響.中國心臟起搏與心電生理雜志，2010，24:219-221.

［24］Ahmed I，Gertner E，Nelson WB，et al.Chronic kidney disease is an independent predictor of pocket hematoma after pacemaker and defibrillator implantation.J Interv Card Electrophysiol，2010，29:203-207.

［25］Tompkins C，Henrikson CA.Optimal strategies for the management of antiplatelet and anticoagulation medications prior to cardiac device implantation.Cardiol J，2011，18:103-109.