口服抗血小板藥物在冠心病治療中的應(yīng)用

劉健

近年來，隨著經(jīng)皮冠狀動脈(冠脈)介入治療(PCI)的廣泛開展，口服抗血小板治療已經(jīng)成為降低主要心血管事件，改善患者預(yù)后的重要治療手段。目前，用于臨床治療的抑制血小板活性的噻吩并吡啶類藥物主要包括兩類，一類不可逆抑制腺苷二磷酸(ADP)P2Y12受體活性，如氯吡格雷、普拉格雷。噻吩吡啶前體藥物——氯吡格雷和普拉格雷經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)變?yōu)榕cP2Y12受體不可逆結(jié)合的分子，來發(fā)揮抗血小板作用。另一類則為可逆結(jié)合的ADP P2Y12受體阻斷劑，如替格瑞洛、坎格瑞洛，停藥后血小板活性可以恢復(fù)。(表1)

表1 三種主要的口服P2Y12受體抑制劑

1 三種口服抗血小板藥物發(fā)表的主要臨床研究證據(jù)

1.1 氯吡格雷:氯吡格雷在急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、不穩(wěn)定性心絞痛(UA)/非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)及實(shí)施PCI的患者中得到了廣泛的應(yīng)用。有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，氯吡格雷治療可有效降低STEMI患者院內(nèi)死亡風(fēng)險及UA/NSTEMI患者的死亡、心肌梗死(MI)或卒中復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險。同時，在缺血性卒中及外周血管疾病(PAD)的患者，氯吡格雷亦能夠降低缺血性卒中、MI或血管性死亡復(fù)合事件相對危險。CAPRIE研究，入選了19185例MI、缺血性卒中、PAD患者，研究提示氯吡格雷組降低了缺血性卒中、MI或血管性死亡復(fù)合事件的相對危險8.7%(P=0.043)，同時，安全性和耐受性良好。CURE研究，入選了12562例UA/NSTEMI患者，研究的主要結(jié)論為:氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林可以降低心血管(CV)死亡、MI或卒中復(fù)合終點(diǎn)的相對危險20%，減少CV死亡、MI或卒中發(fā)生率14%。該研究的PCI亞組結(jié)果證實(shí)，氯吡格雷降低了CV死亡、MI和緊急靶血管血運(yùn)重建(UTVR)相對風(fēng)險31%，降低了CV死亡和MI相對風(fēng)險34%，降低了 MI相對風(fēng)險44%，降低了UTVR相對風(fēng)險33%。同時，在安全性方面顯示，致死性出血及出血性卒中組間無差異。COMMIT-CCS2研究，入選了45852例來自于中國的STEMI患者，研究結(jié)果提示，接受阿司匹林標(biāo)準(zhǔn)治療的STEMI患者，聯(lián)合氯吡格雷75mg/d治療可降低院內(nèi)死亡風(fēng)險7%(P=0.03)，降低死亡、非致死性MI和非致死性卒中風(fēng)險9%(P＜0.002)。CLARITY研究，入選了3491例(其中，PCI患者1863例)STEMI患者，研究結(jié)果顯示，接受阿司匹林和溶栓治療的STEMI患者，應(yīng)用75mg/d氯吡格雷治療可降低主要復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生危險36%(P＜0.001)。CURRENT研究，入選了25086例擬行早期(＜24小時)PCI治療的急性冠脈綜合征(ACS)患者，研究結(jié)果提示，氯吡格雷高劑量組主要有效性重點(diǎn)發(fā)生率為4.2%，而標(biāo)準(zhǔn)劑量組為4.4%，P=0.30。接受PCI治療患者提示，大劑量氯吡格雷治療較標(biāo)準(zhǔn)劑量治療可顯著降低主要心血管事件(CV死亡，MI或卒中)相對危險15%(3.9%vs4.5%，P=0.039);顯著降低支架血栓發(fā)生率相對危險42%(1.2%vs0.7%，P=0.036)。但是，大劑量治療組增加了CURRENT大出血的發(fā)生(2.5%vs2%，HR=1.24，P=0.01)。

1.2 普拉格雷:TRITON(TIMI38)研究是一項(xiàng)納入了13608例患者的多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對照研究。受試者為主要包括伴有中、高度風(fēng)險的 UA、NSTEMI或STEMI，并接受了 PCI治療的 ACS患者。在接受阿司匹林治療(75～325mg/d)的基礎(chǔ)上，患者隨機(jī)分為接受普拉格雷(負(fù)荷劑量60mg，維持劑量10mg/d)或氯吡格雷(負(fù)荷劑量300mg，維持劑量75mg/d)的治療，中位治療時間為14.5個月。該研究的主要終點(diǎn)為首次出現(xiàn)CV死亡、非致命性MI或非致命性卒中的時間。相對于氯吡格雷，普拉格雷顯著降低了確定的或可能的支架血栓形成;30天的CV死亡、非致命性MI或緊急目標(biāo)血管重建;至研究結(jié)束時的全因死亡、非致命性MI或非致命性卒中;至研究結(jié)束時的CV死亡、非致命性MI、非致命性卒中或再次因心臟缺血性事件住院等。75歲以上的患者，服用普拉格雷增加包括致命性出血等出血的風(fēng)險。但是如果患者具有糖尿病、STEMI、支架血栓形成風(fēng)險較高或有復(fù)發(fā)性事件等情況，接受普拉格雷的治療受益較為明顯。盡管接受普拉格雷治療會增加出血事件，但是，綜合了全因死亡、非致命性MI、非致命性卒中和非冠脈搭橋術(shù)(CABG)相關(guān)性MI溶栓治療臨床試驗(yàn)(TIMI)大出血的復(fù)合終點(diǎn)分析表明，普拉格雷可以使ACS患者最終獲益。在每1000例接受普拉格雷治療的患者中，與接受氯吡格雷治療的患者相比，發(fā)生MI的患者少了22例，發(fā)生非CABG相關(guān)性TIMI大出血的患者多出5例。

1.3 替格瑞洛:PLATO研究是一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)臨床試驗(yàn)，研究共納入18624例ACS患者，比較替格瑞洛(負(fù)荷劑量180mg，維持90mg/次，每日2次)和氯吡格雷(負(fù)荷劑量300～600mg，維持75mg/d)預(yù)防心血管事件的療效。結(jié)果顯示，12個月時，替格瑞洛組的主要復(fù)合終點(diǎn)事件(血管原因死亡、MI或卒中)發(fā)生率為9.8%，氯吡格雷組則為11.7%，P＜0.001。亞組分析顯示，替格瑞洛組在 MI(5.8%vs.6.9%，P=0.005)、血 管 性 死 亡 (4.0%vs.5.1%，P=0.001)和全因死亡(4.5%vs.5.9%，P＜0.001)的發(fā)生率方面均顯著低于氯吡格雷組。更值得關(guān)注的是，替格瑞洛組顯著減少了支架置入術(shù)(無論是置入藥物洗脫支架，還是置入金屬裸支架)后的血栓形成(1.3%vs.1.9%，P=0.009)的比率。在安全性方面，替格瑞洛組和氯吡格雷組的主要出血發(fā)生率無顯著差異(分別為11.6%和11.2%，P=0.43)。PLATO-INVISIVE研究亞組入組13408例患者，對于計(jì)劃接受有創(chuàng)治療(包括PCI和CABG)的ACS患者，相對于標(biāo)準(zhǔn)劑量的氯吡格雷治療，替格瑞洛能夠顯著降低其主要終點(diǎn)事件(9.0%vs.10.7%，P=0.0025)，及確定的支架血栓及總支架血栓(包括確定、可能和不能排除的支架內(nèi)血栓)的發(fā)生率。相對于氯吡格雷，替格瑞洛組未增加嚴(yán)重出血事件(11.6%vs.11.5%，P=0.88)。PLATO試驗(yàn)共入選了18613例ACS患者，其中有糖尿病患者4662例。研究者根據(jù)糖化血紅蛋白水平進(jìn)行分組分析其主要終點(diǎn)事件，其中包括了心性死亡、MI和腦卒中復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率等情況。12個月結(jié)果顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛明顯降低了主要終點(diǎn)事件(HR 0.8，95%CI 0.76～1.03)、全因死亡(HR 0.82，95%CI 0.66 ～1.01)和支架血栓(HR 0.65，95%CI 0.36～1.17)的風(fēng)險，而未增加大出血風(fēng)險(HR 0.95，95%CI 0.81～1.12)。

2 三種口服抗血小板藥物的國內(nèi)外新近指南推薦

2.1 2011年，美國心臟病學(xué)院基金會(ACCF)/美國心臟病協(xié)會(AHA)/美國冠脈造影和介入治療協(xié)會(SCAI)聯(lián)合發(fā)布的 PCI指南:接受PCI治療并置入支架的患者，應(yīng)給予P2Y12受體抑制劑負(fù)荷劑量的治療(Ⅰ類推薦，證據(jù)等級:A)，治療方案包括，氯吡格雷600mg(ACS和非ACS患者;Ⅰ類推薦，證據(jù)等級:B);普拉格雷60mg(ACS患者;Ⅰ類推薦，證據(jù)等級:B);替格瑞洛180mg(ACS患者;Ⅰ類推薦，證據(jù)等級:B)。置入支架(藥物洗脫支架或金屬裸支架)后，維持P2Y12受體抑制劑治療的時間:患者接受P2Y12受體抑制劑治療≥12個月，方案包括，氯吡格雷75mg/d;普拉格雷10mg/d和替格瑞洛 90mg/次，2次/日(Ⅰ類推薦，證據(jù)等級:B)。

2.2 2012年中國冠狀動脈介入治療指南:已服用過氯吡格雷的 NSTE-ACS患者，可考慮術(shù)前再給予300～600mg負(fù)荷劑量。或口服替格瑞洛負(fù)荷劑量180mg，維持劑量90mg/次，2次/d;或口服普拉格雷負(fù)荷劑量60mg，維持劑量10mg/d。接受直接PCI治療的STEMI患者，未服用過氯吡格雷者可給與600mg負(fù)荷劑量，其后75mg/d維持治療，或替格瑞洛負(fù)荷劑量180mg，維持劑量90mg，2次/d;或普拉格雷負(fù)荷劑量60mg，維持劑量10mg/d。