烏司他丁對(duì)體外循環(huán)下心臟手術(shù)圍術(shù)期炎癥反應(yīng)的影響

石佳，李軍，張喆，袁素，陳芳，何愛霞，王古巖，薛慶華，肖文靜，李立環(huán)

體外循環(huán)心臟手術(shù)后由于缺血—再灌注損傷、外科創(chuàng)傷、內(nèi)毒素作用、血液與體外循環(huán)裝置的管道接觸等因素可激活體內(nèi)中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血小板，引起多種促炎介質(zhì)的釋放并形成逐級(jí)放大的瀑布樣效應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體炎性反應(yīng)失控而形成全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)［1］。SIRS可明顯影響術(shù)后肺功能和心血管功能、降低患者的遠(yuǎn)期生存率，有數(shù)據(jù)證實(shí)，近5年在罹患SIRS膿毒癥的人群中，死亡率持續(xù)升高［2］。SIRS評(píng)分是簡單、快速評(píng)價(jià)SIRS嚴(yán)重程度的方法，SIRS評(píng)分與死亡率顯著相關(guān)［3，4］。胰蛋白酶抑制劑是一種重要的圍術(shù)期抗炎癥和臟器保護(hù)藥物，可通過減少促炎因子、增加抗炎因子的方式打破瀑布級(jí)聯(lián)反應(yīng)，減輕炎癥反應(yīng)和缺血再灌注損傷。研究提示，烏司他丁可明顯抑制體外循環(huán)后中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的升高，也間接抑制其它炎癥因子［5］。在非體外循環(huán)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者中，烏司他丁可降低內(nèi)皮素-1的水平，具有內(nèi)皮保護(hù)作用［6］。在另外一項(xiàng)對(duì)體外循環(huán)心臟手術(shù)患者肺灌洗液中炎性因子和肺功能的研究中，烏司他丁可抑制肺內(nèi)白細(xì)胞介素-8和彈性蛋白酶釋放而具有肺保護(hù)作用［7］。本研究擬深入探討大劑量烏司他丁對(duì)體外循環(huán)心臟手術(shù)圍術(shù)期體溫、SIRS評(píng)分、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)以及中性粒細(xì)胞比例的影響。

1 資料與方法

本研究為隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。2008-01至2012-02，入選體外循環(huán)心臟手術(shù)患者共300例。入選標(biāo)準(zhǔn)為18～70歲男性或女性，接受首次、擇期體外循環(huán)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)或瓣膜置換術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)為既往有心臟手術(shù)史，肝腎功能嚴(yán)重受損，過敏體質(zhì)，哺乳及妊娠婦女等。獲得患者知情同意后，將入選病例隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各150例。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組術(shù)前臨床資料的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表1

全部患者采用氣管插管靜吸復(fù)合麻醉。麻醉誘導(dǎo)采用依托咪酯0.30～0.40mg/kg、芬太尼5.0～10.0 μg/kg和維庫溴銨0.10～0.20mg/kg。麻醉維持采用0.80～1.5 MAC異氟烷吸入、泵入丙泊酚和間斷靜脈注射芬太尼復(fù)合哌庫溴銨維持麻醉。由相對(duì)固定的數(shù)組外科大夫進(jìn)行手術(shù)。手術(shù)結(jié)束后，患者進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)，待血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、自主呼吸恢復(fù)后拔除氣管插管。實(shí)驗(yàn)組于麻醉誘導(dǎo)后、肝素化后以及魚精蛋白中和后，分別給予烏司他丁各 100萬單位，溶于50ml生理鹽水中，20分鐘內(nèi)靜脈滴注。對(duì)照組在相同時(shí)間點(diǎn)給予等量生理鹽水。

表1 兩組患者一般臨床資料和圍術(shù)期數(shù)據(jù)比較()

表1 兩組患者一般臨床資料和圍術(shù)期數(shù)據(jù)比較()

對(duì)照組(n=150)實(shí)驗(yàn)組(n=150)一般臨床資料男性［例(%)］67(44.7) 78(52.0)年齡(歲) 50.9±12.3 51.7±11.5身高(cm) 163.1±8.0 163.2±8.1體重(kg) 61.5±12.6 62.3±11.3體重指數(shù)(kg/m2) 22.9±3.7 23.3±3.4高血壓［例(%)］64(42.6) 61(40.6)糖尿病［例(%)］18(12.0) 13(8.67)腦血管?。劾?%)］5(3.33) 3(2.00)術(shù)前心功能(紐約分級(jí))［例(%)］Ⅰ級(jí) 28(18.6) 35(23.3)Ⅱ級(jí) 93(62.0) 93(62.0)Ⅲ級(jí) 25(16.6) 19(12.6)Ⅳ級(jí) 4(2.7) 3(2.0)圍術(shù)期數(shù)據(jù)手術(shù)方式［例(%)］冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù) 20(13.3) 21(14.0)瓣膜替換術(shù) 119(79.3) 118(78.7)復(fù)合手術(shù) 11(7.33) 11(7.33)心臟自動(dòng)復(fù)跳率［例(%)］101(67.3) 98(65.3)主動(dòng)脈阻斷時(shí)間(分) 78.3±35.6 73.6±35.7體外循環(huán)時(shí)間(分) 107.2±46.9 102.0±43.1手術(shù)時(shí)間(分) 223.2±74.1 219.7±58.3術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間(小時(shí)) 16.5±12.1 18.3±21.9術(shù)后重癥監(jiān)護(hù)病房停留時(shí)間(小時(shí)) 41.0±31.6 44.0±33.2帶引流管時(shí)間(小時(shí)) 51.7±22.1 56.8±46.2術(shù)后住院時(shí)間(天) 8.22±2.90 8.67±3.10圍術(shù)期心肌梗死［例(%)］0(0.00) 1(0.67)新發(fā)腦卒中［例(%)］0(0.00) 0(0.00)圍術(shù)期腎功能不全［例(%)］1(0.67) 0(0.00)

分別于手術(shù)開始前、手術(shù)結(jié)束即刻、術(shù)后8 h、術(shù)后16 h、術(shù)后24 h、術(shù)后48 h和術(shù)后72 h共7個(gè)時(shí)間點(diǎn)記錄患者體溫(膀胱溫)、評(píng)估患者SIRS評(píng)分并檢測外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞百分比。其中SIRS評(píng)分的標(biāo)準(zhǔn)為:發(fā)熱或低體溫(＞38℃或＜36℃);心動(dòng)過速(心率＞90次/min);呼吸急促(呼吸頻率＞20次/min)或動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)＜32mm-Hg(1mmHg=0.133 kPa);外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)增多或減少(＞12×109/L 或＜4×109/L)，或未成熟中性粒細(xì)胞＞10%。上述幾項(xiàng)中每符合1項(xiàng)加1分，依次累加即為SIRS評(píng)分。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:正態(tài)分布的連續(xù)型變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布的連續(xù)型變量以中位數(shù)和全距表示。計(jì)數(shù)資料以百分比表示。在組間比較中，正態(tài)分布的連續(xù)型變量使用參數(shù)檢驗(yàn)(t檢驗(yàn))，非正態(tài)分布的連續(xù)型變量使用非參數(shù)檢驗(yàn)(Wilcoxon檢驗(yàn))。計(jì)量資料的組間檢驗(yàn)使用Pearson χ2檢驗(yàn)。圍術(shù)期炎癥因子水平的統(tǒng)計(jì)分析，使用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的資料分析。使用SAS 9.0統(tǒng)計(jì)分析軟件(SAS Institute Inc.，Cary，NC，USA)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組一般臨床資料及圍術(shù)期手術(shù)方式、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、體外循環(huán)時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、心臟自動(dòng)復(fù)跳率、術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間、ICU停留時(shí)間、帶引流管時(shí)間和術(shù)后住院時(shí)間兩組差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。表1

圍術(shù)期體溫比較，手術(shù)開始前和手術(shù)結(jié)束即刻兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。實(shí)驗(yàn)組在術(shù)后8 h、16 h、24 h和72 h四個(gè)時(shí)間點(diǎn)平均體溫始終低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。實(shí)驗(yàn)組術(shù)后8 h體溫顯著升高且達(dá)到峰值，隨后開始下降，至術(shù)后72 h仍顯著高于手術(shù)開始前水平(P均＜0.01)，對(duì)照組變化趨勢和實(shí)驗(yàn)組相同。表2

表2 兩組患者圍術(shù)期不同時(shí)間點(diǎn)體溫、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞百分比比較(n=150，)

表2 兩組患者圍術(shù)期不同時(shí)間點(diǎn)體溫、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞百分比比較(n=150，)

注:與對(duì)照組相比*P＜0.05 ＊＊P＜0.01;與手術(shù)開始前相比△P＜0.05 △△P＜0.01

體溫(℃)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)外周血中性粒細(xì)胞百分比(%)對(duì)照組 實(shí)驗(yàn)組 對(duì)照組 實(shí)驗(yàn)組 對(duì)照組 實(shí)驗(yàn)組手術(shù)開始前 36.2±0.4 36.3±0.4 6.84±1.88 6.96±1.73 63.4±3.3 63.2±3.2手術(shù)結(jié)束即刻 36.4±0.6 36.4±0.6 8.93±2.09△△ 8.48±1.97△△ 80.2±5.5△△ 79.3±5.1△△術(shù)后8 h 38.5±0.6△△ 38.0±0.6＊＊△△ 15.81±3.45△△ 14.01±3.59＊＊△△ 85.0±5.0△△ 83.4±5.4＊＊△△術(shù)后16 h 37.8±0.4△△ 37.3±0.4＊＊△△ 13.52±3.11△△ 12.21±3.06＊＊△△ 85.2±4.6△△ 82.9±5.7＊＊△△術(shù)后24 h 37.4±0.3△△ 37.2±0.3＊＊△△ 12.91±3.59△△ 12.13±3.31＊△△ 85.6±4.1△△ 82.9±5.2＊＊△△術(shù)后48 h 37.1±0.5△△ 37.0±0.5△△ 12.80±3.45△△ 11.79±3.06＊△△ 84.7±4.2△△ 82.2±5.2＊＊△△術(shù)后72 h 37.1±0.4△△ 36.9±0.3＊＊△△ 11.13±2.88△△ 11.19±2.83△△ 83.3±4.5△△ 80.9±5.7＊＊△△

圍術(shù)期外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞百分比方面比較，手術(shù)開始前和手術(shù)結(jié)束即刻兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組間白細(xì)胞計(jì)數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。術(shù)后8 h至術(shù)后48 h，實(shí)驗(yàn)組白細(xì)胞計(jì)數(shù)均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05～0.01)。實(shí)驗(yàn)組白細(xì)胞計(jì)數(shù)手術(shù)結(jié)束即刻即高于手術(shù)開始前，至術(shù)后8 h達(dá)到峰值，隨后逐漸下降，至術(shù)后72 h白細(xì)胞計(jì)數(shù)仍顯著高于手術(shù)開始前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.01);對(duì)照組變化趨勢和實(shí)驗(yàn)組相同。表2

手術(shù)開始前和手術(shù)結(jié)束即刻兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組兩組間中性粒細(xì)胞百分比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。術(shù)后8 h至術(shù)后72 h，實(shí)驗(yàn)組中性粒細(xì)胞百分比均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。對(duì)照組中性粒細(xì)胞百分比手術(shù)結(jié)束即刻即高于手術(shù)開始前，至術(shù)后8 h達(dá)到峰值，術(shù)后48 h后開始逐漸下降，至術(shù)后72 h中性粒細(xì)胞百分比仍顯著高于手術(shù)開始前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.01);實(shí)驗(yàn)組術(shù)后8 h開始升高，至術(shù)后72 h中性粒細(xì)胞百分比仍顯著高于手術(shù)開始前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.01)。表2

圍術(shù)期SIRS評(píng)分，在手術(shù)開始前和手術(shù)結(jié)束即刻兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的SIRS評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。實(shí)驗(yàn)組SIRS評(píng)分在術(shù)后 8 h、16 h、24 h、48 h均顯著低于對(duì)照組(P均＜0.01)。實(shí)驗(yàn)組SIRS評(píng)分術(shù)后72 h亦低于對(duì)照組，但差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。手術(shù)結(jié)束即刻實(shí)驗(yàn)組的SIRS評(píng)分較手術(shù)開始前均升高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，對(duì)照組S1RS評(píng)分變化與實(shí)驗(yàn)組相同。實(shí)驗(yàn)組SIRS評(píng)分在術(shù)后8 h達(dá)到峰值，隨后逐漸下降。至術(shù)后72 h，SIRS評(píng)分仍顯著高于手術(shù)開始前水平(P均＜0.01)。對(duì)照組S1RS評(píng)分變化與實(shí)驗(yàn)組相同。表3

表3 兩組患者圍術(shù)期不同時(shí)間點(diǎn)全身炎癥反應(yīng)綜合征評(píng)分()

表3 兩組患者圍術(shù)期不同時(shí)間點(diǎn)全身炎癥反應(yīng)綜合征評(píng)分()

注:與對(duì)照組相比*P＜0.05 ＊＊P＜0.01;與手術(shù)開始前相比△ P＜0.05 △△ P＜0.01

對(duì)照組(n=150) 實(shí)驗(yàn)組(n=150)中位數(shù)(四分位數(shù)) 中位數(shù)(四分位數(shù))手術(shù)開始前 0(0，0) 0.20±0.42 0(0，0) 0.19±0.40手術(shù)結(jié)束即刻 0(0，1) 0.39±0.60 0(0，1) 0.43±0.61術(shù)后 8 h 2(2，3) 2.13±0.76△△ 2(1，2) 1.47±0.79＊＊△△術(shù)后 16 h 2(1，2) 1.90±0.92△△ 1(1，2) 1.21±0.85＊＊△△術(shù)后 24 h 1(1，2) 1.43±0.88△△ 1(1，2) 1.15±0.81＊＊△△術(shù)后 48 h 2(1，2) 1.49±0.91△△ 1(1，2) 1.19±0.86＊＊△△術(shù)后72 h 1(0，2) 1.05±0.86△△ 1(0，1) 0.93±0.79△△

在并發(fā)癥和死亡率方面，在實(shí)驗(yàn)組中，1例接受體外循環(huán)冠脈旁路移植術(shù)的患者因術(shù)后心肌梗死并發(fā)嚴(yán)重心功能衰竭而死亡。在對(duì)照組中，1例接受體外循環(huán)冠脈旁路移植術(shù)的患者因嚴(yán)重腎功能不全接受血濾治療，并最終因多臟器功能衰竭而死亡。在實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組中均未發(fā)生圍術(shù)期腦卒中。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的院內(nèi)死亡率均為0.67%。

3 討論

體外循環(huán)心臟手術(shù)中，烏司他丁的常用劑量為100萬單位靜脈滴注。近年來，大劑量烏司他丁的效果已經(jīng)得到廣泛的重視，其應(yīng)用于休克、燒傷、膿毒癥等危重癥的療效已有一定報(bào)道［8-10］。烏司他丁常用的給藥方法為單次或分次靜脈滴注或推注，本研究采用分次靜脈滴注的方法，以維持烏司他丁血藥濃度接近穩(wěn)態(tài)。

本研究采取隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的方案，主要的臨床終點(diǎn)為圍術(shù)期體溫、SIRS評(píng)分和外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞百分比。與術(shù)前基礎(chǔ)值相比，這些指標(biāo)在術(shù)后均顯著升高。在實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，圍術(shù)期體溫、SIRS評(píng)分和外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)的峰值均出現(xiàn)在術(shù)后8 h，而中性粒細(xì)胞百分比在本研究觀察期內(nèi)未下降。數(shù)據(jù)提示，在術(shù)后觀察時(shí)間點(diǎn)，烏司他丁都能夠顯著的降低上述指標(biāo)的數(shù)值，說明其對(duì)于圍術(shù)期炎癥和發(fā)熱的良好控制。本研究的結(jié)果提示，在體外循環(huán)心臟手術(shù)圍術(shù)期使用大劑量烏司他丁靜脈滴注可以顯著降低患者炎癥反應(yīng)的程度，尚未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。

本研究的局限性包括如下幾個(gè)方面:第一，限于臨床條件，對(duì)研究終點(diǎn)的評(píng)估僅由術(shù)前而持續(xù)至術(shù)后72 h，對(duì)并發(fā)癥和死亡率的評(píng)估僅持續(xù)至術(shù)后7天，若能延長觀察時(shí)間應(yīng)可進(jìn)一步評(píng)價(jià)烏司他丁對(duì)炎癥和體溫的作用，尤其是對(duì)臨床預(yù)后的影響;第二，入選標(biāo)準(zhǔn)中年齡范圍為18～70歲，比較寬泛，包括的不同年齡組患者對(duì)炎癥反應(yīng)可能存在不同，但本研究的樣本量較大，試圖全面反映各年齡段患者對(duì)治療的反應(yīng)，同時(shí)，較為寬泛的年齡段也增加了本研究結(jié)論可推廣的適用范圍;第三，術(shù)后感染對(duì)本研究的觀察終點(diǎn)影響較大，本研究并未單獨(dú)統(tǒng)計(jì)和討論術(shù)后感染，其理由為術(shù)后感染是圍術(shù)期炎癥反應(yīng)的重要原因之一，本研究的對(duì)象包括了感染和非感染性炎癥。

總之，本研究數(shù)據(jù)顯示，體外循環(huán)心臟手術(shù)中使用大劑量烏司他丁可顯著降低圍術(shù)期體溫、SIRS評(píng)分和外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞百分比。未觀察到不良反應(yīng)。

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