腫瘤自體細(xì)胞免疫治療的臨床應(yīng)用情況

張艷橋(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院生物治療中心，哈爾濱 150081)

腫瘤生物治療最早在20世紀(jì)70年代提出，由Burnet教授應(yīng)用卡介苗治愈某些腫瘤，開(kāi)創(chuàng)了腫瘤生物治療的先河，隨著這些年生物治療發(fā)展，已取得了較為良好的臨床療效，使得生物治療成為繼手術(shù)、放療、化療之后的第4種腫瘤治療模式。生物治療的主要機(jī)制是腫瘤的免疫治療，是以現(xiàn)代分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和分子免疫學(xué)等前沿科學(xué)為基礎(chǔ)，利用機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答，通過(guò)生物手段改變腫瘤和機(jī)體之間的相互作用，調(diào)動(dòng)機(jī)體對(duì)腫瘤的防御機(jī)制，達(dá)到控制腫瘤的生長(zhǎng)、提高患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)患者生存期的目的。

按照生物治療的制作模式將其分為兩大類，一類是細(xì)胞免疫治療，一類是非細(xì)胞類治療，包括腫瘤疫苗、基于抗體的免疫治療、細(xì)胞因子治療、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、對(duì)抗免疫抑制以及配體導(dǎo)向治療。其中，細(xì)胞免疫治療是基于人體自身免疫系統(tǒng)，向腫瘤患者輸注具有抗腫瘤活性的免疫細(xì)胞，直接殺傷腫瘤并激發(fā)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)來(lái)對(duì)抗、抑制和殺滅腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。

自體免疫細(xì)胞治療在腫瘤治療中具有一定的優(yōu)勢(shì):可以調(diào)節(jié)和增強(qiáng)全身免疫機(jī)能;可以有效殺傷殘余腫瘤細(xì)胞，防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移;不良反應(yīng)小，安全性高;緩解晚期患者的臨床癥狀，延長(zhǎng)生存期。目前分為3種方式:特異性細(xì)胞治療、非特異性細(xì)胞治療和非特異性細(xì)胞誘導(dǎo)特異性細(xì)胞治療。

1 特異性細(xì)胞治療

特異性細(xì)胞治療主要是CD8+細(xì)胞毒殺傷性T細(xì)胞(cytotoxic lymphocyte，CTL)的自體細(xì)胞輸注治療方法，可以特異性殺傷腫瘤細(xì)胞，目前臨床應(yīng)用CTL治療結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌、腎癌及前列腺癌療效良好，且經(jīng)過(guò)治療后，患者外周血T淋巴細(xì)胞及NK細(xì)胞活性增強(qiáng)，不良反應(yīng)小，腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率低［1］。雖然CTL特異性細(xì)胞治療方法尚處于起步階段，但由于其具有“特異性”優(yōu)勢(shì)，未來(lái)的應(yīng)用前景還是十分廣闊的。

2 非特異性細(xì)胞治療

非特異性細(xì)胞治療目前應(yīng)用最為廣泛，包括細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(cytokine-induced killer，CIK)和自然殺傷細(xì)胞(nature killer cells，NK)療法。CIK細(xì)胞是將人外周血單個(gè)核細(xì)胞在體外經(jīng)多種細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下獲得的一群異質(zhì)細(xì)胞群，目前被認(rèn)為是抗腫瘤過(guò)繼免疫治療的首選方案，具有增殖快、殺瘤性高、增殖數(shù)量高、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，是目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用最多的生物治療方法［2］。CIK回輸后可迅速分布到肝、脾、腎、肺等實(shí)質(zhì)性器官［3］，表明它可以用于身體各部位惡性腫瘤的治療，在腎癌、膀胱癌、胃癌、肺癌、肝癌、卵巢癌及胰腺癌［4-7］等治療中都有相關(guān)報(bào)道，也都取得不錯(cuò)的治療效果;與放化療聯(lián)合治療，在腎癌［8］、非小細(xì)胞肺癌［9］、肝癌［10］、胃癌［11］、宮頸癌［12］的治療中取得了不錯(cuò)的效果。

NK細(xì)胞作為機(jī)體重要的淋巴細(xì)胞亞群，不同于T、B細(xì)胞，無(wú)需抗原預(yù)先致敏即可對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷，也可以通過(guò)分泌各種細(xì)胞因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。隨著NK體外培養(yǎng)技術(shù)的進(jìn)步，NK細(xì)胞的活性、純度不斷提高，這為NK細(xì)胞成為腫瘤過(guò)繼免疫治療提供一重要平臺(tái)。國(guó)內(nèi)近期應(yīng)用NK細(xì)胞治療白血病、腦膠質(zhì)瘤和腎癌［13-15］都取得了不錯(cuò)的療效。雖然自體細(xì)胞治療在國(guó)內(nèi)尚處在初級(jí)階段，在治療實(shí)體瘤和不易手術(shù)治療的腫瘤具有很好的應(yīng)用前景。

3 非特異性細(xì)胞誘導(dǎo)特異性細(xì)胞治療

主要包括自體樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)療法和DCCIK療法。DC是機(jī)體內(nèi)功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，在腫瘤治療中具有突出的優(yōu)勢(shì)，由DC所衍生出的生物療法應(yīng)該會(huì)有更好的臨床應(yīng)用前景［16］。自體DC療法是通過(guò)自體分離DC細(xì)胞、經(jīng)體外引入抗原、增強(qiáng)活性等操作，再回輸患者體內(nèi)，達(dá)到治療腫瘤目的，尤其是對(duì)化療后的患者效果更好，在國(guó)外已經(jīng)試用于臨床治療非霍奇金B(yǎng)淋巴瘤、黑色素瘤、前列腺癌和多發(fā)性骨髓瘤。國(guó)內(nèi) DC治療的惡性腫瘤包括:結(jié)腸癌［17］、肝癌［18］、胃癌［19］、黑色素瘤［20］等。

DC-CIK是將DC攜帶有腫瘤抗原的DC與從自體外周血淋巴細(xì)胞中培養(yǎng)出的CIK細(xì)胞混合培養(yǎng)產(chǎn)生的免疫細(xì)胞群，回輸患者體內(nèi)發(fā)揮作用的。DC、CIK是腫瘤免疫治療的兩個(gè)重要部分，前者識(shí)別病原、激活獲得性免疫系統(tǒng)，后者通過(guò)發(fā)揮自身細(xì)胞毒性與分泌細(xì)胞因子殺傷腫瘤細(xì)胞，兩者聯(lián)合確保高效和諧的免疫反應(yīng)的完成，具有特異性強(qiáng)、安全性好和抗腫瘤譜廣的特點(diǎn)。國(guó)內(nèi)開(kāi)展DC及CIK均較早，因此臨床應(yīng)用較多，包括消化道腫瘤、呼吸系統(tǒng)腫瘤、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤和血液腫瘤［21-25］等。

除了CIK、DC-CIK、NK、DC的治療外，新的自體細(xì)胞免疫治療方法也在陸續(xù)出現(xiàn)，如Rosenberg SA應(yīng)用腫瘤浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocytes，TILs)治療進(jìn)展期黑色素瘤，93例患者完全緩解率達(dá)40%，5年生存率為29%［26］;2010年4月美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗Provenge(sipuleucel T)治療激素抵抗的前列腺癌，這是FDA首次批準(zhǔn)的過(guò)繼免疫細(xì)胞產(chǎn)品的上市申請(qǐng)，理由是在隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，應(yīng)用Provenge的患者中位生存期較對(duì)照組延長(zhǎng)了4.1 個(gè)月［27］。

總之，腫瘤生物治療正在大踏步地向前發(fā)展，針對(duì)腫瘤治療的自體細(xì)胞免疫治療所取得的良好療效透射出其在未來(lái)腫瘤治療中的前景。從這些年來(lái)的研究進(jìn)展、關(guān)注程度以及現(xiàn)有的治療效果上來(lái)看，自體細(xì)胞免疫治療將會(huì)成為未來(lái)腫瘤生物治療甚至腫瘤治療中極為重要的一部分。

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