兒童隱性菌血癥研究現(xiàn)狀與進(jìn)展

王媛媛 劉鋼

1 定義

1973 年，McGowan 首次提出嬰幼兒隱性菌血癥(occult bacteremia，OB)的概念，OB 又稱意料外的菌血癥(unsuspected bacteremia)，這類菌血癥是指臨床表現(xiàn)僅為發(fā)熱(通常體溫≥39℃)，沒(méi)有中毒癥狀和局部感染的臨床或?qū)嶒?yàn)室證據(jù)，而血培養(yǎng)陽(yáng)性的患者［1，2］。最初OB 病例均為急診或門診對(duì)發(fā)熱嬰幼兒進(jìn)行非選擇性血培養(yǎng)而診斷，患兒多數(shù)是所謂“步入”診室，僅有輕微的病態(tài)而無(wú)可查出的感染性疾病。OB 不包含具有侵襲性疾病癥狀或體征的患者，也不包括免疫抑制者、體內(nèi)置有醫(yī)療裝置者、具有明確感染征兆(如肺炎和尿道感染)者。

2 流行病學(xué)

在肺炎鏈球菌結(jié)合疫苗(PCV-7)應(yīng)用前，國(guó)外對(duì)不明原因發(fā)熱且體溫＞39℃的3 ～36 月齡的兒童研究表明，OB的發(fā)病率為2.8% ～11.6%［3～7］。OB 的發(fā)病情況與種族、地域和經(jīng)濟(jì)無(wú)關(guān)，但與年齡有關(guān)，12 ～18 月齡兒童發(fā)病率最高，其次是18 ～24 月齡和6 ～12 月齡兒童［8］。OB 最常見(jiàn)的病原菌50% ～90%為肺炎鏈球菌［3，9］，其次3% ～25%為B 型流感嗜血桿菌(HIB)［5，7］，其他病原菌還包括沙門菌(4%)［10］、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌［11］、腦膜炎奈瑟菌［7，12］、A 組鏈球菌［12］、B 組鏈球菌［13］和金氏桿菌［14］等。肺炎鏈球菌引起的OB 在各種侵襲性肺炎鏈球菌疾病中的比例可高達(dá)33.3%［15］。美國(guó)自2000 年開(kāi)始將PCV-7 納入國(guó)家計(jì)劃免疫之后，OB 的發(fā)病率快速下降，PCV-7 應(yīng)用1年之后，2 歲以下兒童的侵襲性肺炎鏈球菌性疾病的發(fā)病率降低了69%;應(yīng)用3 年后，＜1 歲、～2 歲和～5 歲兒童OB 的發(fā)病率分別降低了93. 7%、90. 9% 和84. 1%［16］。2005 年，Huang 等［17］對(duì)美國(guó)馬薩諸塞州的16 個(gè)社區(qū)進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示應(yīng)用PCV-7 后，PCV-7 疫苗血清型引起的OB 發(fā)病率從36%降至14%，非PCV-7 疫苗血清型引起的OB 發(fā)病率從34%升高至55%，出現(xiàn)了肺炎鏈球菌疫苗血清型替換現(xiàn)象。2005 年，Stoll 等［5］對(duì)2 歲以下體溫＞39℃的患兒進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示應(yīng)用PCV-7 后OB的發(fā)病率降低至0.91%。2010 年西班牙應(yīng)用PCV-7 后，OB 的發(fā)生率為0.58%，疫苗血清型和非疫苗血清型引起的OB 發(fā)生率分別為0. 16% 和0. 42%。2009 年，Avner等［9］的研究表明PCV-7 應(yīng)用后，肺炎鏈球菌引起的OB 發(fā)病率降至0.1%，OB 的總發(fā)病率＜0.25%，PCV-7 對(duì)其覆蓋的血清型有效率達(dá)97%。

有研究報(bào)道在HIB 疫苗應(yīng)用之前，HIB 引起的OB 占所有OB 的3% ～25%［5］。自1987 年HIB 疫苗應(yīng)用之后，HIB 引起的OB 的比例低于1.5% ～2.0%，5 歲以下兒童侵襲性HIB 引起的疾病減少了87% ～96%，發(fā)病率從41/10萬(wàn)降至0.7 ～1.6/10 萬(wàn)，5 歲以上兒童的HIB 發(fā)病率沒(méi)有顯著變化［18，19］，而肺炎鏈球菌引起的OB 占82. 9% ～90.0%［8，9］。

多項(xiàng)回顧性研究表明，在應(yīng)用HIB 疫苗和PCV-7 后，兒科急診患兒中OB 的患病率為0.25% ～1.0%［5，20～22］，引起OB 的常見(jiàn)病原菌構(gòu)成比也發(fā)生了變化，其中肺炎鏈球菌33%，大腸埃希菌33%，金黃色葡萄球菌16%，沙門菌7%［20］，其他還包括腦膜炎奈瑟菌、A 組鏈球菌、B 組鏈球菌、卡他莫拉菌和金氏桿菌［15］等。值得注意的是，侵襲性B 組鏈球菌所引起的感染性疾病中44% ～47%病例臨床診斷為OB。80%沙門菌感染病例表現(xiàn)為OB，發(fā)熱是其主要表現(xiàn)，大多數(shù)沙門菌OB 伴發(fā)腸胃炎［23］。金氏桿菌感染常發(fā)生在6 ～36 月齡的兒童，主要引起骨骼系統(tǒng)的感染(52.6%)和OB(43. 6%)，偶爾會(huì)引起心內(nèi)膜炎和肺炎［15］。

OB 臨床結(jié)局因病原菌的種類不同而有所差異，HIB 和腦膜炎奈瑟菌引起的OB 較肺炎鏈球菌更容易進(jìn)展為腦膜炎，HIB 和肺炎鏈球菌引起的OB 中分別有7% ～13%和1% ～4%進(jìn)展為腦膜炎。與肺炎鏈球菌相比，HIB 和腦膜炎奈瑟菌所致OB 進(jìn)展為腦膜炎的相對(duì)危險(xiǎn)度分別為85.6和12.0［24］。

3 診斷方法

3.1 血培養(yǎng) 血培養(yǎng)是臨床診斷OB 的“金標(biāo)準(zhǔn)”［25］，在20 世紀(jì)80 年代獲得病原菌血培養(yǎng)的結(jié)果平均需要30 h，在血培養(yǎng)結(jié)果出來(lái)前約有50%的患者出現(xiàn)菌血癥的并發(fā)癥。隨著血培養(yǎng)方法的改進(jìn)，現(xiàn)在最快的血培養(yǎng)結(jié)果僅需11.5 ～14.0 h［26］。然而，血培養(yǎng)結(jié)果依賴于抽血量、血中所含菌量、患者機(jī)體抵抗力、細(xì)菌種類和培養(yǎng)基營(yíng)養(yǎng)成分等，如果患者血液中的細(xì)菌數(shù)量較低，特別是感染早期或抗菌藥物治療后［27］，血培養(yǎng)會(huì)出現(xiàn)陰性結(jié)果;培養(yǎng)基營(yíng)養(yǎng)成分的優(yōu)劣直接與血培養(yǎng)檢出細(xì)菌種類及陽(yáng)性率有關(guān);不同細(xì)菌要求的培養(yǎng)條件不同，血培養(yǎng)結(jié)果存在一定的時(shí)限性。目前有血培養(yǎng)改良方法，但這些改良方法只能鑒定限定菌群的細(xì)菌，而且不能縮短鑒定時(shí)間，所以臨床應(yīng)用有一定的限制性［9］。Serody 等［28］研究發(fā)現(xiàn)，因使用抗生素而導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的患者中，血培養(yǎng)并不能分離出病原菌，這可能會(huì)導(dǎo)致漏診。血培養(yǎng)的假陽(yáng)性率或假陰性率為2% ～3%［29］。僅依靠血培養(yǎng)進(jìn)行OB 診斷不能反映其真實(shí)發(fā)病情況，需要進(jìn)一步的研究來(lái)完善OB 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

3.2 其他實(shí)驗(yàn)室診斷 有研究將外周血WBC 作為OB 的危險(xiǎn)因素指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)外周血WBC ＞15 ×109·L－1預(yù)測(cè)OB的敏感度為74% ～71%，特異度為54.5% ～73%［20，30］;中性粒細(xì)胞的絕對(duì)值(ANC)≥1 ×109·L－1對(duì)隱性肺炎鏈球菌菌血癥的預(yù)測(cè)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以作為診斷OB 的參考指標(biāo)［31］;多形核白細(xì)胞＞9 ×109·L－1檢測(cè)OB 的敏感度為62%，特異度為78%，可作為診斷OB 的參考指標(biāo)［30］。2010 年，Seigel 等［32］研究顯示，即使患者體溫和外周血WBC 正常時(shí)，也不能排除OB 的診斷。

PCT 和CRP 檢測(cè)水平能夠作為OB 的預(yù)測(cè)指標(biāo)，兩者比外周血WBC 敏感度高、特異度強(qiáng)［33］。在局部感染、病毒感染和慢性非特異性炎癥等疾病時(shí)，血PCT 水平不升高或僅有輕度升高，僅細(xì)菌感染時(shí)才明顯增加。既往前瞻性研究顯示PCT(＞0. 5 ng·mL－1)檢測(cè)OB 的敏感度為77.1% ～97%，特異度為30. 3% ～80. 4%［33～36］。同時(shí)，PCT 檢測(cè)結(jié)果與體溫高低、抗生素應(yīng)用等無(wú)關(guān)［37］，而與細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度相關(guān)。有研究以215 例3 ～36 月齡且體溫＞39℃兒童為研究對(duì)象，前瞻性評(píng)估PCT 對(duì)OB 的診斷價(jià)值，結(jié)果表明PCT 聯(lián)合外周血WBC 檢測(cè)OB 的敏感度為100%，特異度為61.9%［38］。CRP 是一種機(jī)體急性時(shí)相蛋白，在各種感染與炎癥反應(yīng)時(shí)均會(huì)迅速上升，當(dāng)CRP ＜10 mg·mL－1時(shí)，需用超敏CRP(hs-CRP)來(lái)檢測(cè)。Hs-CRP 比CRP 檢測(cè)更敏感，PCT 和hs-CRP 聯(lián)合檢測(cè)OB 的敏感度為97%，高于單項(xiàng)檢測(cè)的敏感度，但特異度僅為61%［33］，可見(jiàn)兩者聯(lián)合檢測(cè)可以提高對(duì)OB 的鑒別能力，優(yōu)于PCT 和hs-CRP 的單項(xiàng)檢測(cè)。同時(shí)，監(jiān)測(cè)兩者的動(dòng)態(tài)變化可以幫助了解治療效果，判斷預(yù)后及指導(dǎo)抗生素治療。但上述實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)升高僅提示OB 的可能性，不能明確診斷OB。

分子生物學(xué)技術(shù)在診斷OB 方面具有快速、方便、特異度強(qiáng)和準(zhǔn)確率高等優(yōu)點(diǎn)，已逐漸應(yīng)用于OB 病原菌監(jiān)測(cè)與常規(guī)臨床微生物診斷。

2011 年，Matsuda 等［39］的研究表明，在臨床診斷血流感染的患者中，血培養(yǎng)陰性者再經(jīng)細(xì)菌16S rRNA 基因PCR擴(kuò)增后雜交的方法進(jìn)行分析，其中10%出現(xiàn)陽(yáng)性，PCR 擴(kuò)增后雜交方法除具有特異度強(qiáng)、敏感度高和檢測(cè)時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)外，最大的優(yōu)勢(shì)是檢測(cè)結(jié)果不受標(biāo)本中存在的各種抗菌藥物的干擾，適用于血培養(yǎng)陰性的病原菌診斷。

2005 年，鄭季彥等［40］研究表明細(xì)菌16S rRNA 基因PCR 聯(lián)合基因芯片檢測(cè)方法，能提高臨床檢測(cè)菌血癥的速度及準(zhǔn)確性，該方法除能檢出血培養(yǎng)細(xì)菌外，也能檢出需特殊培養(yǎng)的細(xì)菌(如L 型菌、厭氧菌等)，同時(shí)可進(jìn)一步減少假陽(yáng)性，提高敏感度，該方法從標(biāo)本采集到PCR 擴(kuò)增只需4 ～6 h，可能為OB 提供早期、敏感的病原學(xué)診斷依據(jù)，具有較好的臨床應(yīng)用前景。

2007 年，Ramilo 等［41］研究顯示，血WBC 產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄信號(hào)可以作為診斷感染性疾病的方法。每個(gè)感染物與免疫細(xì)胞表面的特異性模式識(shí)別受體結(jié)合，都代表了唯一的病原相關(guān)分子模式結(jié)合形式，參與感染的WBC 有獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄信號(hào)，這些信號(hào)有助于識(shí)別所感染的病原菌。生物信號(hào)有利于辨別細(xì)菌感染和病毒感染，甚至可以在疾病早期確認(rèn)感染細(xì)菌的具體種類。該技術(shù)可以作為兒科急診快速診斷OB 的方法，但這種方法還處于發(fā)展和評(píng)估的初級(jí)階段［42］，尚需進(jìn)一步的臨床研究與評(píng)價(jià)。

4 治療及預(yù)防

在應(yīng)用HIB 和PCV 疫苗前，曾有多項(xiàng)關(guān)于抗生素治療OB 患兒的RCT 研究。在初診時(shí)服用抗生素的患兒比未服用抗生素的患兒更可能退熱，臨床表現(xiàn)也有了很大改善，但尚沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果能夠證明兩者最終腦膜炎的發(fā)生率及病死率是否存在差別［43］。一項(xiàng)比較肌肉注射頭孢曲松和口服阿莫西林治療OB 患兒療效的對(duì)照研究表明，肌肉注射頭孢曲松的療效好于口服阿莫西林，但對(duì)于CSF 細(xì)胞增高而未行CSF 培養(yǎng)的患兒，2 種藥物的療效并無(wú)明顯差別。1987 年，Jaffe 等［43］前瞻性研究OB 患兒抗生素的應(yīng)用，結(jié)果顯示口服阿莫西林能控制發(fā)熱和改善臨床表現(xiàn)，但不能降低OB 的病死率，故不推薦對(duì)OB 患兒實(shí)施常規(guī)口服阿莫西林的治療方案。1993 年發(fā)表的不明原因發(fā)熱治療指南［44］指出，對(duì)于OB 患兒應(yīng)進(jìn)行血培養(yǎng)再使用頭孢曲松。1994 年，F(xiàn)leisher 等［45］研究顯示肌肉注射頭孢曲松比口服阿莫西林療效好，能明顯減少OB 臨床并發(fā)癥(如較少局部感染、腦膜炎)，較快退熱。

PCV 和HIB 疫苗可以明顯降低OB 的發(fā)病率。肺炎鏈球菌引起兒童OB 的血清型最常見(jiàn)的7 種血清類型(4，6B，9V，14，18C，19F，23F)，約占OB 病因的80%［46］，接種PCV-7 是預(yù)防肺炎鏈球菌引起OB 最有效、最直接的手段［20］。Carstairs 等［21］對(duì)曾接種PCV-7 的不明原因發(fā)熱患兒與未接種PCV-7 患兒的對(duì)照研究表明，接種者肺炎鏈球菌性O(shè)B 發(fā)生率幾乎為0，而未接種者肺炎鏈球菌性O(shè)B 發(fā)生率為2.4%，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PCV-7 的應(yīng)用可明顯降低肺炎和OB 的發(fā)病率，縮短患兒抗生素治療時(shí)間和減輕家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［46］。在廣泛使用PCV-7 后的監(jiān)測(cè)研究表明，雖然PCV-7 血清型引起的OB 發(fā)病率明顯下降，但是非疫苗血清型OB 的發(fā)病率卻相對(duì)升高，即出現(xiàn)了血清型替換，為此開(kāi)發(fā)了PCV-10 和PCV-13［47］。相對(duì)于PCV-7覆蓋的血清型，PCV-10 增加了血清型1、5、7F，PCV-13 增加了血清型1、3、5、6A、7F、19A。目前一種新的疫苗PCV-15(增加了血清型1、3、5、6A、7F、19A、22F、33F)正處于臨床試驗(yàn)階段［48］。

5 決策分析

①1989 年，Kramer 等［49］分析認(rèn)為對(duì)OB 不進(jìn)行血培養(yǎng)是較好的處理方法。②Downs 等［50］和Lieu 等［51］經(jīng)過(guò)臨床成本效益分析，認(rèn)為進(jìn)行血培養(yǎng)并應(yīng)用廣譜抗生素是比較好的方法;Downs 等［50］認(rèn)為當(dāng)發(fā)病率＜1. 4% 或療效＜21%時(shí)，不再建議進(jìn)行血培養(yǎng)并應(yīng)用廣譜抗生素的治療方案。③2001 年，Lee 等［52］通過(guò)臨床成本效益分析認(rèn)為，當(dāng)WBC ＞15 000·μL－1，且發(fā)病率＞1.5%時(shí)，進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、選擇性血培養(yǎng)及應(yīng)用廣譜抗生素的治療方案，能夠使每100 000 例患兒中少發(fā)生48 例腦膜炎，挽救86 個(gè)生命年(life-years)，從而減少花費(fèi);當(dāng)發(fā)病率＜1%，上述方法則不適用。④2006 年，Madsen 等［53］認(rèn)為臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患兒情況而采取不同治療措施，即使發(fā)病率很低的情況下，依然有一些不愿冒險(xiǎn)的患兒要求進(jìn)行檢查和治療。⑤2009 年，Wilkinson 等［22］回顧性分析急診不明原因發(fā)熱患兒中OB的發(fā)生率為0.25%。這說(shuō)明臨床上對(duì)不明原因發(fā)熱的患兒進(jìn)行血培養(yǎng)和使用廣譜抗生素的成本效益較低。

總之，HIB 疫苗及PCV-7 廣泛應(yīng)用前后，OB 的發(fā)病率及治療措施不盡相同，疫苗學(xué)對(duì)急性發(fā)熱患兒中OB 發(fā)病率及病因?qū)W監(jiān)測(cè)與研究的作用不容忽視。

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