ERCC1介導(dǎo)的非小細(xì)胞肺癌順鉑耐藥研究進(jìn)展＊

田 昕(綜述)，李 寧(審校)

(遵義醫(yī)學(xué)院研究生部2010級(jí)，貴州 遵義 563099)

目前，肺癌已成為全球主要的癌癥死亡原因之一，每年約有130萬人死于肺癌，約占癌癥相關(guān)死亡的30%。肺癌分小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)和非小細(xì)胞肺癌 (non－small cell lung cancer，NSCLC)，NSCLC 約占 85%［1］。其就診時(shí)多屬于中晚期，5年生存率約5%?；熓欠切〖?xì)胞肺癌的主要治療方法之一，標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案是順鉑(cisplatin，DDP)為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療，但有效率僅為25% ～30%，且隨著化療次數(shù)的增加，耐藥性亦逐漸顯現(xiàn)。鑒于化療的毒性反應(yīng)，以及輔助化療所帶來的有限的生存獲益，是否需行輔助化療一直存在爭(zhēng)議。假使能找到特異性的生物標(biāo)記來預(yù)測(cè)順鉑的化療效果，用于指導(dǎo)該類藥物的個(gè)體化使用，不僅有益于療效的提高，還可使患者在最佳藥物方案的選擇，以及最大程度地降低藥物不良反應(yīng)和機(jī)體毒性方面獲益。近年來NSCLC組織中核苷酸切除修補(bǔ)交叉互補(bǔ)基因1(excision repair cross complementation groupl，ERCC1)的表達(dá)與鉑類藥物耐藥的關(guān)系已逐漸受到重視，相關(guān)的臨床研究和基礎(chǔ)研究均有一定的進(jìn)展，本文就此進(jìn)展綜述如下。

1 DDP的作用機(jī)制及其與耐藥的關(guān)系

在肺癌的化療中，順鉑有效性得到了充分肯定。手術(shù)完全切除的NSCLC患者可從順鉑二聯(lián)方案輔助化療中獲益，5年生存率延長約4% ～15%。DDP類似烷化劑作用，主要作用靶點(diǎn)為DNA，替代性結(jié)合DNA鏈，與DNA鏈形成交叉鏈，其抗瘤譜廣，對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷無細(xì)胞周期特異性。鉑類與DNA嘌呤堿基形成加合物而發(fā)揮細(xì)胞毒效應(yīng)，鉑類分子上的2個(gè)氯離子先被2個(gè)羥基取代，之后羥基被DNA分子上的嘌呤取代，造成鉑類與DNA的鏈間及鏈內(nèi)交鏈，形成DDP－DNA復(fù)合物，該復(fù)合物可引起DNA鏈彎曲，并被DNA修復(fù)系統(tǒng)識(shí)別，啟動(dòng)修復(fù)，當(dāng)DDP－DNA復(fù)合物的數(shù)量超過修復(fù)能力時(shí)，基因的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的受抑制，阻礙細(xì)胞停滯于G2期，P53基因啟動(dòng)凋亡程序，促使其凋亡［2］。

鉑類是NSCLC化療的基本藥物，肺癌對(duì)鉑類藥物的抵抗機(jī)制主要有:減少藥物積聚;DNA的修復(fù)機(jī)制增強(qiáng)［3］;通過共軛結(jié)合增強(qiáng)極性而減毒［4］;P53基因的缺失及凋亡抑制基因的過度表達(dá)［5］;轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)鉑類加合物的過度清除。目前，DNA修復(fù)機(jī)制與順鉑耐藥的關(guān)系是眾多研究者的聚焦點(diǎn)，普遍認(rèn)為 DNA修復(fù)機(jī)制增強(qiáng)與順鉑耐藥相關(guān)聯(lián)，DNA損傷修復(fù)過程復(fù)雜，需要協(xié)調(diào)一系列的DNA修復(fù)途徑共同完成:包括核苷酸切除修復(fù)(nucleotide excision repair，NER);堿基切除修復(fù)(base－excision repair，BER);DNA雙鏈斷裂修復(fù)及酶修復(fù)等。其中，NER是哺乳動(dòng)物細(xì)胞修復(fù)DNA損傷的主要途徑，是清除大規(guī)模鉑類化合物所致DNA螺旋扭曲的唯一機(jī)制［6］。

2 NER途徑及修復(fù)機(jī)制

NER在紫外線以及化學(xué)藥物造成DNA損傷的修復(fù)中發(fā)揮著主導(dǎo)作用，是清除大塊DNA損傷的主要機(jī)制，參與維護(hù)遺傳信息的完整。NER的修復(fù)途徑包括DNA損傷的識(shí)別/切除和解旋酶，其中，DNA損傷的識(shí)別/切除為NER的限速步驟。ERCC1是參與DNA鏈切割和損傷識(shí)別的重要基因，其活性的高低可反映整個(gè)NER修復(fù)途徑功能狀態(tài)。

3 ERCC1的結(jié)構(gòu)與功能

ERCC1是一種高度保守的DNA核酸內(nèi)切酶，1984年由Westerveld首先發(fā)現(xiàn)［7］。ERCC1位于人類染色體 19q13．2 －19q13．3，與 RAD10，ucrA，uvrC具有同源性，基因全長15×103bp，含10個(gè)外顯子，由633個(gè)氨基酸殘基組成，其轉(zhuǎn)錄后產(chǎn)物包含4種mRNA。ERCC1蛋白與XPF緊密連接，構(gòu)成雜合二聚體 ERCC1－XPF，該二聚體具有核酸內(nèi)切酶功能，可特異性的連結(jié)5'端，對(duì)損傷部位進(jìn)行識(shí)別，必要時(shí)予以切除，在NER中占據(jù)重要地位［8］。ERCC1在清除鉑 －DNA加合物以及修復(fù)DNA雙鏈斷裂，尤其是鏈內(nèi)交聯(lián)中扮演了重要的角色，它的存在甚至可以反映腫瘤的生物遺傳特征［9］。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，ERCC1的表達(dá)及基因多態(tài)性與多種腫瘤發(fā)生及鉑類耐藥有關(guān)。

4 ERCC1與NSCLC化療療效及預(yù)后的關(guān)系

國際肺癌臨床試驗(yàn)(IALT)發(fā)現(xiàn)，化療后僅僅4．1%的患者5年生存率得到了提高。腫瘤的發(fā)生發(fā)展是在多種外因和內(nèi)因包括物理的、化學(xué)的、生物的以及遺傳因素等的長期復(fù)雜交互作用下的結(jié)果。患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)、對(duì)治療的反應(yīng)、進(jìn)展速度等均存在個(gè)體差異。基于此研究，腫瘤界的研究者又有了新的目標(biāo):尋找能夠預(yù)測(cè)患者預(yù)后及化療療效的特異性的生物標(biāo)記物，指導(dǎo)個(gè)體化的診療計(jì)劃的制定和實(shí)施。以腫瘤發(fā)生的分子水平為切入點(diǎn)，對(duì)腫瘤的治療反應(yīng)及預(yù)后的研究表明，腫瘤細(xì)胞DNA損傷修復(fù)能力的差異是導(dǎo)致個(gè)體差異的原因之一，ERCC1的表達(dá)及單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNPs)的變異與NSCLC化療療效及預(yù)后相關(guān)。

有研究者發(fā)現(xiàn)，以順鉑為基礎(chǔ)的化療能使NSCLC細(xì)胞中ERCC1不表達(dá)或表達(dá)相對(duì)低下的患者生存期得到延長。2006年，Soria首次報(bào)道:完全切除的NSCLC患者中，腫瘤標(biāo)本低表達(dá)ERCC1者預(yù)后較差，但能從含順鉑的化療中獲益;而高表達(dá)ERCC1者預(yù)后較好，但很難從輔助化療中受益。之后有研究證實(shí)ERCC1表達(dá)陽性組5年生存期及中位生存期均較ERCC1陰性組長，認(rèn)為ERCC1低表達(dá)是腫瘤高侵襲性的標(biāo)志，往往預(yù)后較差［10］。王慧敏等［11］通過分析I～ⅢA期NSCLC患者腫瘤切除標(biāo)本中的ERCC1蛋白表達(dá)與患者術(shù)后生存的關(guān)系，并以術(shù)后生存時(shí)間作為最終判斷指標(biāo)來研究化療組療效差異，探討了ERCC1表達(dá)在判斷不同患者預(yù)后中的意義，以及是否存在順鉑耐藥。入組I－ⅢA期的非小細(xì)胞肺癌患者共152例，將I期術(shù)后患者非為兩組，即不化療組和化療組。Ⅱ期和ⅢA期NSCLC患者術(shù)后均接受以DDP為主的兩藥聯(lián)合方案化療，連續(xù)4程。所有病例腫瘤組織標(biāo)本均采用免疫組化法檢測(cè)ERCC1的表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，I期 ERCCl(+)者1、3、5年生存率分別為100．00%、91．30% 和 86．74% ，中位生存期(median survival time，MST)為 72+月;I期 ERCCl(－)者1 、3 、5 年生存率分別為96．43%、60．71%和57．14%，MST 為 66．5 月，P=0．0058，提示 I期ERCCl(+)表達(dá)者較ERCCl(－)者預(yù)后好。分別分析不化療組和化療組，也得出了相同的結(jié)果。相反對(duì)于Ⅱ、ⅢA期采用鉑類方案化療的NSCLC患者，ERCC1低表達(dá)者較高表達(dá)者生存期更長。由此可知，ERCC1表達(dá)對(duì)I～ⅢA NSCLC術(shù)后患者生存的影響存在雙相效應(yīng)，在早期患者，其扮演的角色以其DNA損傷后修復(fù)和保護(hù)作用為主，在中晚期患者，則更多的表現(xiàn)為對(duì)化療藥物所致DNA損傷的修復(fù)能力增強(qiáng)，介導(dǎo)耐藥。周偉華等［12］對(duì)42例肺鱗癌患者手術(shù)切除的新鮮標(biāo)本采用ATPTCA法進(jìn)行順鉑體外藥敏檢測(cè)，并通過免疫組化(IHC)法檢測(cè)其ERCC1蛋白表達(dá)。分析得出，ERCC1陽性表達(dá)組順鉑有效率為36．7%，陰性表達(dá)組有效率70%，證實(shí)了ERCC1有可能是順鉑化療是否有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)。魏淑珍等［13］對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者ERCC1蛋白表達(dá)與鉑類化療敏感性的Meta分析也證實(shí)了這一觀點(diǎn)。相繼還有一系列的研究得出了相同的結(jié)論［14－19］。此外，有研究顯示 ERCC1 在NSCLC中的預(yù)測(cè)價(jià)值與病理類型有關(guān)，ERCC1在鱗癌中具有預(yù)測(cè)價(jià)值，低表達(dá)的患者化療后能獲取更高的無病生存率，而在腺癌沒有得到此結(jié)果［20］。

國外多項(xiàng)研究顯示ERCC1 SNPS與鉑類藥物敏感性及預(yù)后之間存在相關(guān)性［21－25］，研究熱點(diǎn)主要集中在ERCC1 codon118(C→T)。ERCC1 codon118位于第4外顯子，其 C→T的轉(zhuǎn)化實(shí)為AAC轉(zhuǎn)化為AAT，雖然轉(zhuǎn)換都編碼同樣的氨基酸天門冬氨酸(Asp)，即為沉默SNP，但C→T的轉(zhuǎn)換可影響ERCC1 mRNA的水平，進(jìn)而影響ERCC1蛋白的表達(dá)，從而使 DNA的修復(fù)能力發(fā)生改變［24］。因此有人認(rèn)為C/C基因型患者更能從鉑類化療中獲益。由于基因多態(tài)性的種族差異，以及各實(shí)驗(yàn)的入組標(biāo)準(zhǔn)、納入的病例數(shù)等因素的影響，對(duì)于ERCC1 118 SNP是否和鉑類化療預(yù)后相關(guān)尚未達(dá)成共識(shí)。錢曉萍等通過比較不同ERCC1 118 SNP的NSCLC患者PFS(無進(jìn)展生存期)以及OS(總生存時(shí)間)的差異，探討在 NSCLC患者中ERCC1 118 SNP能否作為鉑類藥物化療預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)，結(jié)果得出，DNA修復(fù)基因 ERCC1 codon118 SNP與NSCLC患者接受鉑類藥物化療后的PFS和OS有關(guān)，證實(shí)了ERCC1 codon118 SNP在NSCLC患者“個(gè)體化治療”中作為有效預(yù)測(cè)因子的可能性［26］。王亞帝等［27］對(duì) 142 例初治晚期NSCLC患者ERCC1 codon 118基因型頻率進(jìn)行測(cè)定，得出ERCC1 codon 118位點(diǎn)C/C基因型患者較C/T+T/T基因型患者對(duì)鉑類化療更敏感，P=0．038。Cheng J等的研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)［28］。然而，成紅艷等［29］則發(fā)現(xiàn)，攜帶 ERCC1(118)C/T+T/T基因型患者鉑類藥物化療后中位生存期及1年、2年、3年生存率均優(yōu)于C/C基因型患者。還有一些研究尚未找到出ERCC1 Asn1l8Asn單核苷酸多態(tài)性與NSCLC對(duì)鉑類藥物化療的敏感性相關(guān)的證據(jù)［30－32］。

腫瘤細(xì)胞內(nèi)ERCC1 mRNA水平可能為化療反應(yīng)的一種預(yù)測(cè)指標(biāo)，對(duì)化療方案的選擇具有重要的意義，ERCC1表達(dá)的增加預(yù)示著個(gè)體對(duì)DDP敏感性的降低，這一結(jié)果也驗(yàn)證了ERCC1在NER中的作用。其具體機(jī)制可能是ERCC1表達(dá)增加，促進(jìn)了DDP－DNA加合物的清除，從而使得DDP的療效降低。然而，對(duì)于ERCC1 SNPS與晚期NSCLC患者鉑類藥物敏感性的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

5 針對(duì)ERCC1基因的耐藥逆轉(zhuǎn)

近年來研究發(fā)現(xiàn)，通過RNA干擾ERCC1 mRNA的表達(dá)以及用其他分子生物學(xué)手段作用于ERCC1可以逆轉(zhuǎn)鉑類藥物耐藥。吳曉明等［33］，采用反義RNA技術(shù)抑制A549細(xì)胞ERCC1基因的表達(dá)，單細(xì)胞凝膠電泳技術(shù)檢測(cè)DNA損傷程度，探討ERCC1在A549細(xì)胞修復(fù)苯并(a)芘所致DNA損傷中所發(fā)揮的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ERCC1的轉(zhuǎn)錄水平可以反映細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)功能，ERCC1基因表達(dá)水平下降，細(xì)胞修復(fù)損傷DNA速度變慢，修復(fù)能力減弱。之后有學(xué)者對(duì)人肺腺癌細(xì)胞耐順鉑細(xì)胞株A549/CDDP中ERCC1基因的表達(dá)采用體外化學(xué)合成的siRNA進(jìn)行特異性封閉，轉(zhuǎn)染siRNA后24 h，以RT－PCR、免疫組化方法分別檢測(cè)各組細(xì)胞ERCC1 mRNA及蛋白的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)隨著siRNA濃度的增加，ERCC1 mRNA及ERCC1蛋白的表達(dá)逐漸下降，且測(cè)得A549/CDDP細(xì)胞對(duì)順鉑的IC10及耐藥倍數(shù)也逐漸下降。由此提出，采用RNA干擾技術(shù)來封閉ERCC1基因，能夠很好的逆轉(zhuǎn)人肺腺癌細(xì)胞耐順鉑細(xì)胞株A549/CDDP的耐藥性，且呈一定的濃度依賴性;ERCC1基因可作為逆轉(zhuǎn)肺癌耐藥的一個(gè)有效靶點(diǎn)［34］。高赟等［35］用小干擾 RNA 沉默肺腺癌耐藥細(xì)胞A549/DDP ERCC1基因的表達(dá)，測(cè)得干擾后ERCC1 mRNA和ERCC1蛋白的表達(dá)水平均降低，且轉(zhuǎn)染ERCC1 siRNA后的細(xì)胞較對(duì)照組對(duì)順鉑的敏感性增加了1．35倍。

6 展望

ERCC1基因在肺癌的發(fā)生，發(fā)展，以及在臨床治療方面的作用正日漸清晰，其主要的趨勢(shì)是:ERCC1是重要的臨床預(yù)后指標(biāo)，同時(shí)也是極為重要的治療預(yù)測(cè)因子，有助于預(yù)測(cè)腫瘤的復(fù)發(fā)以及選擇對(duì)復(fù)發(fā)、生存率和生活質(zhì)量效果最佳的治療性干預(yù)措施。目前研究結(jié)果的不一致與納入標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)方法、病例數(shù)、區(qū)別表達(dá)高低的臨界值等有關(guān)，下一步需統(tǒng)一相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步證實(shí)。以ERCC1為靶點(diǎn)逆轉(zhuǎn)耐藥的基礎(chǔ)研究也有了可喜的成績(jī)，正轉(zhuǎn)向動(dòng)物及臨床研究，為指導(dǎo)耐藥患者的治療提供更為可靠的依據(jù)。隨著腫瘤患者個(gè)體化治療策略的提出，就預(yù)示著特異性的生物標(biāo)記物被發(fā)現(xiàn)的必然性，腫瘤是復(fù)雜因素共同作用的結(jié)果，相信還有很多與治療療效及預(yù)后相關(guān)的生物標(biāo)記物會(huì)逐漸浮出水面，指導(dǎo)醫(yī)生根據(jù)患者相關(guān)生物標(biāo)記綜合分析，制定治療方案，實(shí)現(xiàn)真正的個(gè)體化治療。

［1］Rosell R，Cobo M，Isla D，et al．Pharmacogenomics and gemcitabine［J］．Ann Oncol，2006，17(5):13 －16．

［2］柳萌，楊迪生．順鉑耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展［J］．現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，16(6):856 －858．

［3］Bernstein C，Bem8tein H，Payne C M，et a1．DNA repair/pro－apoptotic dual－role proteins in five major DNA repair pathways:fail－safe protection against carcinogenesis［J］．Mutat Res，2002，5l1(2):l45 －178．

［4］Zhang T，Guan M，Jin H Y．Reversal of multidrug resistance by small interfering double－stranded RNAs in ovarian cancer cells［J］．Gynecol Oncol，2005，97(2):501 －507．

［5］Liu L Z ，Zhou X D，Qian G，et al．A KT1 amplification regulates cisplatin resistance in human lung cancer cells through the mammalian target of rapamycin/p70S6 K1 pathway［J］．Cancer Res，2007，67(13):6325 － 6332．

［6］陳亦欣，文飛球，曹華，等．DNA修復(fù)基因XPD基因型與鉑類藥物化療敏感性的關(guān)系［J］．腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2011，24(3):204 －206．

［7］Van Duin M，De Wit J，Odijk H，et al．Molecular characrerir zation of the human excision repair gene ERCC－1:cDNA cloning and amino acid homology with the yeast DNA repair gene RAD10［J］．cell，1986，44(6):913 －923．

［8］段訓(xùn)凰．ERCC1基因在非小細(xì)胞肺癌中的作用［J］．國際病理科學(xué)與臨床雜志，2009，29(6):487－489．

［9］Ken A Olaussen，Ph D，Ariane Dunant M S，et al．DNA Repair by ERCC1 in Non–Small－Cell Lung Cancer and Cisplatin － Based Adjuvant Chemotherapy［J］．N Engl J Med，2006，355(10):983 －991．

［10］郝艷艷，胡雪君，劉云鵬，等．ERCC1、DNA －PKCs蛋白在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系［J］．中國肺癌雜志，2008，1(2):226 －230．

［11］王慧敏，張 偉，韓寶惠．ERCC1表達(dá)與I－ⅢA NSCLC患者術(shù)后生存及順鉑耐藥的相關(guān)性［J］．上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2008，28(9):1072 －1077．

［12］周偉華，鄧覲云，黃傳生，等．肺鱗癌患者ERCC1蛋白表達(dá)與順鉑體外藥敏相關(guān)性的研究［J］．江西醫(yī)藥，2009，44(4):299 －301．

［13］魏淑珍，施毅，宋勇．非小細(xì)胞肺癌患者ERCC1蛋白表達(dá)與鉑類化療敏感性的Meta分析［J］．循證醫(yī)學(xué)，2010，10(6):355 －358．

［14］尚曉濱，于振濤，唐鵬，等．DNA修復(fù)相關(guān)蛋白與肺癌順鉑耐藥的關(guān)系［J］．山東醫(yī)藥，2009，49(24):25 －27．

［15］莫漢文，李麗萍，劉琦，等．ERCC1、BRCA1、RRM1 表達(dá)與含鉑類方案治療晚期NSCLC的關(guān)系研究［J］．中國臨床，2011，24(4):283 －284．

［16］劉健雄，馬志明，薛宗錫，等．ERC C 1表達(dá)水平與晚期非小細(xì)胞肺癌患者化療療效的相關(guān)性［J］．食用醫(yī)學(xué)雜志，2008，24(15):2551 －2554．

［17］寧曉紅，王毓洲，孫昭，等．ERCC1對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌一線含鉑化療療效的預(yù)測(cè)價(jià)值［J］．協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志，2010，1(2):155 －159．

［18］袁蕾蕾王秀問．ERCC－l在晚期非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及其與鉑類藥物化療敏感性關(guān)系［J］．華北煤炭醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，9(5):605 －607．

［19］Cubukcu E，F(xiàn)atih Olmez O，Saraydaroglu O，et al．Immun－ohistochemical expression of excision repair cross－complementing 1(ERCC1)in non－small－cell lung cancer:implicationsfor patient outcome［J］．Clin Transl Oncol，2011，13(11):826 －830．

［20］Pierceall W E，Olaussen KA，Rousseau V，et al．Cisplatinbenefit is predicted by immunohistochemical analysis of DNArepair proteins in squamous cell carcinoma but not adenoca－rcinoma:theranostic modeling by NSCLC constituent histological subclasses［J］．Ann Oncol，2012 ．

［21］Krawczyk P，Woias－ Krawczyk K，Mlak R，et al．Predictive value of ERCC1 single－nucleotide polymorphism in patients receiving platinum－based chemotherapy for locally－advan ced and advanced non－small cell lung cancer － a pilot study［J］．Folia Histochem Cytobiol，2012，50(1):80 －86．

［22］Ryu JS，Hong Y C，Han H S，et al．Association between polymorphisms of ERCC1 and XPD and survival in nonsmall－ celllung cancer［J］．Lung Cancer，2004，44:311－316．

［23］Park S Y，Hong Y C，Kim J，et al．Effect of ERCC1 polymorphisms and the modification by smoking on the survival of non － small cell lung cancer patients［J］．Med Oncol，2006，23(4):489 －498．

［24］Viguier J，Boige V，Miquel C，et al．ERCC1 codon 118 polymorphism is a predictive factor for the tumor response to oxaliplatin 5－fluorouracil combination chemotherapy in patients with advanced colorectal cancer［J］．Clin Cancer Res，2005，11(17):6212 －6217．

［25］Su D，Ma SL，Liu P，et al．Genetic polymorphisms and treatment response in advanced non－small cell lung cancer［J］．Lung Cancer，2007，56:281 － 288．

［26］錢曉萍，劉寶瑞，嚴(yán)文躍．ERCC1 codon118單核苷酸多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌鉑類化療的臨床預(yù)后研究［J］．現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2011，19(10):1997 －2001．

［27］王亞帝，成健，陳君臣，等．BAG－1和ERCC1基因多態(tài)性與晚期非小細(xì)胞肺癌患者鉑類藥物敏感性關(guān)系［J］．腫瘤，2011，31(9):824 －829．

［28］Cheng J，Ha M，Wang Y，et al．A C118T polymorphism of ERCC1 and response to cisplatin chemotherapy in patients with late － stage non － small cell lung cancer［J］．J Cancer Res Clin Oncol，2012 ，138(2):231 －238．

［29］成紅艷，陳保安，孫新臣，等．DNA修復(fù)基因ERCC1單核苷酸多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌鉑類藥物化療預(yù)后關(guān)系的研究［J］．徐州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，31(9):620 －624．

［30］李代蓉，楊燕青，黃新華．ERCC 1多態(tài)性與肺癌鉑類化療耐藥的關(guān)系研究［J］．現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2011，1(3):519－522．

［31］Yu D，Shi J，Sun T，et al．Pharmacogenetic role of ERCC1 genetic variants in treatment response of platinum－based chemotherapy among advanced non－small cell lung cancer pat－ ients［J］．Tumour Biol，2012，33(3):877 －884．

［32］Yin M，Yan J，Voutsina A，et al．No evidence of an association of ERCC1 and ERCC2 polymorphisms with c－linical outcomes of platinum－based chemotherapies in non－s－ mall cell lung cancer:a meta － analysis［J］．Lung Cancer，2011，72(3):370 －377．

［33］吳曉明，周宜開，徐順清，等．ERCC1反義RNA降低肺癌細(xì)胞對(duì)苯并(a)芘所致DNA損傷的修復(fù)能力［J］．中國預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2003，37(3):167 －170．

［34］夏 瑩，胡成平，張梅春，等．靶向ERCC1 RNA干擾對(duì)人肺腺癌細(xì)胞順鉑耐藥的逆轉(zhuǎn)［J］．中國腫瘤生物治療雜志，2007，14(6):531 －535．

［35］高赟，蘇丹，應(yīng)莉莎．RNA干擾ERCC1基因表達(dá)對(duì)肺腺癌細(xì)胞A549/DDP順鉑耐藥的影響［J］．中國肺癌雜志，2010，13(9):846 －849．