靜脈血栓栓塞的再發(fā)風(fēng)險

石建平，趙夢華，陳海魚

現(xiàn)已明確發(fā)生靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)之后數(shù)周是再發(fā)靜脈血栓風(fēng)險(再發(fā)風(fēng)險)最高的時段，以后隨著時間的延長而有所下降。再發(fā)風(fēng)險可以通過抗凝治療而得到預(yù)防，但治療過程中也可能發(fā)生嚴(yán)重或致命的出血風(fēng)險。平衡出血風(fēng)險和再發(fā)風(fēng)險是確定最佳抗凝持續(xù)時間的先決條件，即一旦出血風(fēng)險超過再發(fā)風(fēng)險則需停用抗凝治療。在對患者進行再發(fā)VTE的危險分層時，需識別出再發(fā)風(fēng)險低于嚴(yán)重或致命性出血患者及再發(fā)風(fēng)險高于出血風(fēng)險的患者。現(xiàn)已認識到由外科手術(shù)、創(chuàng)傷、制動、妊娠或服用女性激素激惹引起的VTE患者屬于再發(fā)低?；颊?，而其他患者則被分類為非激惹性(也稱原發(fā)性)VTE，每年再發(fā)風(fēng)險約為5% ～7%［1］。近年來，新發(fā)現(xiàn)的再發(fā)VTE相關(guān)危險因素在持續(xù)增加，下面將討論這些危險因素對再發(fā)風(fēng)險的影響。

1 VTE的病變部位

既往VTE治療研究表明，所有初次發(fā)作近端深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)患者均有再發(fā)，而遠端DVT則無一例再發(fā)［2］。后逐漸認識到下肢遠端或膝關(guān)節(jié)以下DVT再發(fā)風(fēng)險很低。上肢DVT患者的再發(fā)風(fēng)險亦較低［3］。

目前尚不清楚肺栓塞(pulmonary embolism，PE)患者再發(fā)風(fēng)險的發(fā)生率。奧地利再發(fā)靜脈血栓栓塞(AUREC)研究結(jié)果表明，有癥狀的PE患者比孤立的DVT患者再發(fā)風(fēng)險高2.2倍(95%CI:1.3～3.7)［4］。一些研究也報告了 PE時再發(fā)風(fēng)險增高［5-6］，但也有些研究結(jié)果認為PE并不伴有再發(fā)風(fēng)險增高［7-8］。但PE再發(fā)風(fēng)險的增加與初次事件就是PE的關(guān)系在各試驗中的結(jié)論則是一致的［5-8］。約有60%的初次發(fā)作PE的患者將有再次發(fā)作的PE的風(fēng)險。

2 VTE病史

有多次VTE發(fā)作的患者再發(fā)風(fēng)險明顯增高。一項前瞻性隊列研究表明，初次DVT后5年內(nèi)再發(fā)率是21.5%(95%CI:17.7% ～25.4%)，而第二次 DVT后5年內(nèi)再發(fā)率是27.9%(95%CI:19.7% ～36.1%)［9］。干預(yù)研究的結(jié)果也表明多次靜脈血栓形成后再發(fā)風(fēng)險明顯增高［1］。但目前尚不清楚對多次激惹的VTE患者是否也存在再發(fā)風(fēng)險增高。腔靜脈濾器可使再發(fā)DVT的風(fēng)險增加1.5倍，超過10%的患者在濾器部位可發(fā)現(xiàn)血栓形成［10］。

3 人群特征

患者的性別也決定著再發(fā)風(fēng)險的高低。AUREC研究首次證明男性比女性有更高的再發(fā)風(fēng)險［11］。一項薈萃分析表明男性再發(fā)VTE的相對風(fēng)險是女性的1.6倍(95%CI:1.2～2.0)［12］。體重的增加和再發(fā)風(fēng)險似乎呈線性關(guān)系，并且也被回顧性和前瞻性研究加以證實。第一次發(fā)生VTE時的年齡對再發(fā)風(fēng)險影響的資料有限并存在爭議［9，13］。陽性家族史可能表明存在已知或甚至未知的遺傳缺陷。然而，在僅有的一項研究中提示陽性家族史并不能預(yù)測再發(fā)VTE［14］。

4 疾病和藥物影響

盡管給予抗凝治療，癌癥患者在急性VTE后第1年內(nèi)再發(fā)風(fēng)險可增加3倍［15］。癌癥患者終止抗凝治療再發(fā)風(fēng)險是相當(dāng)高的［7］。VTE在惡性腫瘤中的發(fā)病機理是多方面的，危險因素譜相當(dāng)寬。目前尚不能確定哪些亞組癌癥患者具有較低或較高的再發(fā)風(fēng)險。轉(zhuǎn)移性癌癥和化療既增加初發(fā)VTE的風(fēng)險，也可被視為再次發(fā)作的危險因素［16］。

代謝綜合征增加發(fā)生VTE風(fēng)險的證據(jù)正在日益增多。除了肥胖，目前僅對脂質(zhì)代謝紊亂進行了評估。有一前瞻性隊列研究結(jié)果表明，高密度脂蛋白和載脂蛋白A1水平高的患者具有較低再發(fā)風(fēng)險［17］。病例對照研究結(jié)果提示脂蛋白(a)水平 ＞300 mg/L，可使再發(fā)風(fēng)險增加2倍［18］。

在Leiden血栓形成傾向研究中，繼續(xù)服用口服避孕藥的VTE女性患者，再發(fā)VTE發(fā)生率明顯高于未繼續(xù)服用者［19］。持續(xù)激素替代治療亦增加再發(fā)風(fēng)險［20］。

5 殘余靜脈血栓形成

從殘余靜脈血栓形成對再發(fā)風(fēng)險影響的研究中得到的結(jié)論是相互沖突的［1］。近期一項對照研究隨機將殘余靜脈血栓形成患者分入停用抗凝藥物組和繼續(xù)口服抗凝藥物組。在無殘余靜脈血栓形成患者中停用抗凝治療僅1例患者發(fā)生再發(fā)VTE。與無殘余靜脈血栓形成患者相比，那些有殘余靜脈血栓形成患者的校正后危險比(HR)為24.9(95%CI:3.4～183.6，P=0.002)［21］。纖溶系統(tǒng)的缺陷對再發(fā) VTE 的影響較小。

6 天然抗凝抑制劑缺乏

抗凝血酶Ⅲ、蛋白C或蛋白S缺乏的患者估計的再發(fā)風(fēng)險主要來自于回顧性分析?？鼓涪笕狈λ坪躏L(fēng)險最高。Leiden血栓形成傾向研究結(jié)果表明，天然抗凝抑制劑缺乏的患者再發(fā)VTE的危險比是1.8%(95%CI:0.9～3.7)［19］。

7 抗磷脂抗體

抗磷脂抗體增加再發(fā)風(fēng)險的證據(jù)較弱。許多研究屬于回顧性包括動脈和靜脈血栓事件以及使用著不同的抗磷脂抗體的界定值。DURAC研究亞組分析結(jié)果表明，初發(fā)VTE同時伴有抗心磷脂抗體的患者再發(fā)VTE的發(fā)生率為29%，而無此抗體的患者再發(fā)率是14%(P＜0.01)［22］。發(fā)生于VTE后的有抗磷脂抗體患者的再發(fā)風(fēng)險似乎低于發(fā)生于動脈血栓形成后的有抗磷脂抗體患者。

8 升高的抗凝因子

有研究已發(fā)現(xiàn)Ⅷ因子含量升高與增加再發(fā)風(fēng)險的關(guān)聯(lián)性［23］，但在另外的研究中則證明這種關(guān)聯(lián)性較弱或不存在此種關(guān)聯(lián)性［19］。增加的纖維蛋白原或Ⅸ因子可能增加再發(fā)風(fēng)險［24］。

9 同型半胱氨酸

前瞻性隊列研究的結(jié)果表明高同型半胱氨酸血癥可使再發(fā)風(fēng)險增高1.5倍［19］。提示與同型半胱氨酸代謝相關(guān)的數(shù)種維生素可能有獨立的促凝血作用。在校正同型半胱氨酸后不受影響的情況下，低維生素B6水平可預(yù)測增加再發(fā)VTE 的風(fēng)險［25］。

10 基因突變和多態(tài)性

較早的有關(guān)Leiden V因子(FVL)或Ⅱ因子G20210A突變的患者再發(fā)DVT風(fēng)險的結(jié)論互有沖突。近期的薈萃分析結(jié)果表明，雜合子FVL或Ⅱ因子G20210A再發(fā)風(fēng)險比分別是1.39(95%CI:1.15～1.67)和1.20(95%CI:0.89～1.61)［26］。沒有純合子攜帶者突變和再發(fā)VTE風(fēng)險的資料。

11 抗凝綜合標(biāo)志物

多種危險因素可增加VTE血栓形成危險，通過一些危險因素的組合估算再發(fā)VTE的風(fēng)險可能是有用和有效的，但需隨機對照試驗加以證實。

通過測定D-二聚體將患者分為高?；虻臀Ｔ侔l(fā)組已得到公認。D-二聚體結(jié)果陰性患者有3.5%的年再發(fā)風(fēng)險，而D-二聚體結(jié)果陽性者有8.9%年再發(fā)風(fēng)險［27］。有隨機對照臨床試驗用D-二聚體含量決定患者抗凝治療的持續(xù)時間，研究證實低D-二聚體含量的患者在停用抗凝治療后再發(fā)風(fēng)險較低，而高D-二聚體含量的患者在停用抗凝治療后6個月再發(fā)風(fēng)險比繼續(xù)抗凝者高出5倍之多［28］。

另外可以通過體外測定峰值凝血酶評估再發(fā)風(fēng)險并對VTE患者進行危險分層。AUREC試驗結(jié)果表明具有低峰凝血酶(＜4.00 nM)的患者4年后再發(fā)風(fēng)險為6.5%(95%CI上限8.9%)［29］。在同隊列中，內(nèi)源性凝血酶電勢≥100%可使再發(fā)風(fēng)險增高1.6倍(95%CI:1.1～2.3)［30］。該研究認為內(nèi)源性凝血酶原電勢和D-二聚體是獨立的再發(fā)預(yù)測因子，如果將二者結(jié)合起來可進一步改善患者的危險分層。

抗凝綜合標(biāo)志物用以評估VTE再發(fā)風(fēng)險可能是非常有用的?；谶@些標(biāo)志物水平而決定抗凝多長時間的干預(yù)試驗正在進行。結(jié)果將可能證明在再發(fā)風(fēng)險低的患者可安全地停用抗凝藥物，而在再發(fā)風(fēng)險高的患者應(yīng)繼續(xù)給予抗凝治療。

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