大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的藥理與非抗感染臨床應(yīng)用

竇防修

河南省商丘市第四人民醫(yī)院西藥房，河南商丘 476100

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的藥理與非抗感染臨床應(yīng)用

竇防修

河南省商丘市第四人民醫(yī)院西藥房，河南商丘 476100

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是當(dāng)今世界應(yīng)用最廣泛的口服抗菌藥物之一，近年來(lái)關(guān)于其在非感染性疾病中的應(yīng)用方面的報(bào)道很多，如惡性腫瘤治療、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、滲出性胸膜炎、支氣管擴(kuò)張、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胃腸動(dòng)力障礙、哮喘等?，F(xiàn)從大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的藥理切入，對(duì)非抗感染臨床應(yīng)用進(jìn)行了較為詳細(xì)的分析和闡述。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素；藥理；非抗感染應(yīng)用

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（macrolide antibiotics，MA）是常用口服的抗菌藥物，在當(dāng)今的醫(yī)學(xué)上得到了廣泛應(yīng)用。特別是近年來(lái)，針對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)于非抗感染的治療有很多相關(guān)報(bào)道，例如對(duì)冠心病、支氣管擴(kuò)張、支氣管哮喘、滲出性胸膜炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胃腸動(dòng)力障礙、惡性腫瘤等疾病的治療[1-3]。與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相關(guān)的非抗感染作用在醫(yī)學(xué)和藥學(xué)上都引起了重要的關(guān)注，從而進(jìn)一步拓寬了大環(huán)內(nèi)酯類的臨床應(yīng)用層面，為疑難雜癥的治療提供了新的可能與思路。

1 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的藥理概述

1.1 藥學(xué)特征

MA作為一類快速抑菌性藥物，主要機(jī)制是通過(guò)對(duì)細(xì)菌核糖體的50S亞單位發(fā)生作用，以阻斷信使核糖核酸的位移與菌體蛋白的合成。從來(lái)源與藥動(dòng)學(xué)規(guī)律上劃分，MA可以分為1代、2代與3代。1代全部為天然品種藥物，大多在水中不易溶解，在胃中溶解速度緩慢，對(duì)胃酸極不穩(wěn)定，胃腸反應(yīng)較多，因而在使用時(shí)常規(guī)制成腸溶劑型。2代多為半合成品，主要是通過(guò)化學(xué)改造紅霉素大環(huán)內(nèi)酯環(huán)形成的系列衍生物，從而明顯提高生物利用度與非胃酸穩(wěn)定性，同時(shí)也將半衰期進(jìn)行有效延長(zhǎng)，從而改善了腸道的吸收功能，實(shí)現(xiàn)毒性低不良反應(yīng)較少的目標(biāo)。但是2代MA從抗菌譜和臨床適應(yīng)證上來(lái)看，與1代基本沒(méi)有差別，同時(shí)又有較強(qiáng)誘導(dǎo)耐藥性[4-6]，因而3代MA應(yīng)運(yùn)而生，旨在從耐藥性、抗菌譜以及抗菌活性的擴(kuò)張或增強(qiáng)方面有所改善。3代MA對(duì)金黃色葡萄球菌的活性約高出10倍，同時(shí)對(duì)白喉?xiàng)U菌、耐紅霉素菌、腸球菌都有極好的活性，有效擴(kuò)展了MA藥物的抗菌譜，增強(qiáng)了抗菌活性[7-8]。

1.2 抗菌后效應(yīng)

研究表明，MA抗菌活性和藥物峰濃度呈密切相關(guān)，對(duì)劑量有明顯依賴性，而體內(nèi)藥物則不必始終控制于有效血藥濃度以上。在抗菌后效應(yīng)期中，由于細(xì)菌特征大多發(fā)生變化，在治療中便可以將給藥間隔延長(zhǎng)，減少用量，從而減輕不良反應(yīng)和醫(yī)療費(fèi)用。

1.3 相互作用

紅霉素能使細(xì)胞色素P450酶失活，從而對(duì)茶堿、環(huán)孢素、特非那定、卡馬西平等藥物代謝產(chǎn)生干擾，使半衰期延長(zhǎng)，濃度增加。羅紅霉素、克拉霉素對(duì)P450酶活性的影響較小，對(duì)茶堿等藥物干擾程度也遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如紅霉素。阿奇霉素對(duì)P450酶沒(méi)有影響，因此上述藥物合用時(shí)不會(huì)產(chǎn)生不良的相互作用。

2 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的非抗感染作用

2.1 抗腫瘤作用

Durie于1998年應(yīng)用克拉霉素對(duì)30例骨髓瘤患者進(jìn)行治療，結(jié)果15例改善，7例病灶消退率＞75%，明顯有效；Yatsunami于1999年進(jìn)行了克拉霉素對(duì)腫瘤誘發(fā)血管的生成抑制作用研究，發(fā)現(xiàn)肺癌病灶血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)受到了顯著的抑制[9]。

2.2 循環(huán)系統(tǒng)疾病治療

循環(huán)系統(tǒng)疾病多與肺炎衣原體、幽門螺桿菌等感染相關(guān)。Gurfinkel于2000年在1項(xiàng)關(guān)于雙盲、隨機(jī)、平行、多中心的研究中，發(fā)現(xiàn)口服羅紅霉素能夠顯著改善患者心肌缺血、局部缺血與心肌梗死等癥狀；Gupta在對(duì)心血管疾病的研究中發(fā)現(xiàn)，口服阿奇霉素能夠有效降低肺炎衣原體（CP）陽(yáng)性患者的心絞痛、梗死、猝死發(fā)生率[10]。

2.3 促胃腸動(dòng)力作用

Janssens于1995年在對(duì)新生兒的胃內(nèi)食物壅滯癥進(jìn)行治療中，發(fā)現(xiàn)紅霉素口服有顯著療效；Hasler于1995年在對(duì)老年便秘者的治療中發(fā)現(xiàn)，紅霉素有促結(jié)腸動(dòng)力功效，有極好的推進(jìn)作用；Catnach于1998年在闌尾炎患者的術(shù)后康復(fù)中，應(yīng)用紅霉素滴注，顯著提高了患者恢復(fù)速度。

2.4 對(duì)呼吸系統(tǒng)的治療

自從20世紀(jì)50年代，Kaplan等學(xué)者發(fā)現(xiàn)MA的平喘作用后，F(xiàn)eldman于1996年研究發(fā)現(xiàn)，羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素對(duì)于生物活性磷脂對(duì)呼吸道上皮的損傷作用有明顯抑制效果[11]；Kho于1998年發(fā)現(xiàn)了羅紅霉素口服對(duì)于小兒支氣管擴(kuò)張的治療作用；Shoji在對(duì)支氣管哮喘研究中，發(fā)現(xiàn)口服羅紅霉素能有效改善患者臨床癥狀。

2.5 細(xì)胞保護(hù)作用

Rutman等學(xué)者通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證明，地紅霉素對(duì)于細(xì)菌脂多糖引發(fā)的黏膜組織破壞有明顯減輕作用，顯現(xiàn)出對(duì)細(xì)胞的良好保護(hù)作用；Fargioi于1992年報(bào)道稱，他克莫司對(duì)于肝臟保護(hù)和干細(xì)胞再生有良好的保護(hù)作用，并且對(duì)于降低血壓、三酰甘油與血膽固醇有明顯降低作用，能夠逐漸恢復(fù)減退的腎功能[12]。

2.6 其他作用

MA除上述非抗感染應(yīng)用外，在化學(xué)粘連作用、免疫抑制作用、抗纖維化作用、抑制黏液分泌作用、細(xì)胞穿透作用等方面均有良好的效果與表現(xiàn)。

3 結(jié)論

MA對(duì)于非抗感染治療的應(yīng)用廣泛，目前主要應(yīng)用在腫瘤、循環(huán)系統(tǒng)疾病治療、促胃腸動(dòng)力、呼吸系統(tǒng)治療、細(xì)胞保護(hù)、化學(xué)粘連、免疫抑制、抗纖維化、抑制黏液分泌、細(xì)胞穿透等方面，此外，還應(yīng)用于許多機(jī)制方面尚不明確的疾病，例如冠心病與消化性潰瘍等。目前關(guān)于MA的藥理機(jī)制研究還很滯后，多數(shù)僅為實(shí)驗(yàn)性的探索，而對(duì)于品種、劑量、療程以及治療時(shí)機(jī)等方面，都還需要進(jìn)一步的驗(yàn)證和甄別，存在的例如正常菌叢抑制和干擾、二重感染誘發(fā)等危險(xiǎn)也不可忽視，仍需進(jìn)一步探究。

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