益心舒膠囊治療冠心病研究進(jìn)展

童雨田，王懷新

冠心病是臨床常見(jiàn)的心內(nèi)科疾病，隨著人們生活水平的提高，冠心病的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，而且發(fā)病年輕化日益明顯，由于冠心病的臨床癥狀譜比較廣泛，除了本身的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化狹窄造成的心肌缺血心絞痛，還常常伴隨心功能不全、心律失常、心理障礙、自主神經(jīng)功能失調(diào)等臨床征候群，因此使得臨床治療極其復(fù)雜化。益心舒膠囊能從各個(gè)方面使冠心病患者受益，具有廣泛的臨床療效，現(xiàn)就近年來(lái)的臨床研究做一概述。

1 抗氧化抑制炎癥反應(yīng)，改善冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能

冠心病的基本病因是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，而血管內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化的早期表現(xiàn)［1］，血管內(nèi)皮細(xì)胞是重要的內(nèi)分泌器官，分泌一些活性物質(zhì)調(diào)節(jié)血管舒縮狀態(tài)，影響機(jī)體凝血及纖溶過(guò)程，介導(dǎo)免疫及炎癥發(fā)生。病理因素刺激下，內(nèi)皮作出適應(yīng)性改變，持續(xù)過(guò)度的改變即為內(nèi)皮功能紊亂，內(nèi)皮功能紊亂是動(dòng)脈粥樣硬化形成的中樞性啟動(dòng)環(huán)節(jié)，協(xié)同其他病理機(jī)制參與動(dòng)脈粥樣硬化病變產(chǎn)生和發(fā)展。這種紊亂具體表現(xiàn)為一氧化氮（NO）缺乏、氧自由基及內(nèi)皮素-1（ET-1）生成過(guò)多等［2］。NO和ET-1是近年發(fā)現(xiàn)的一對(duì)效應(yīng)相反的血管活性介質(zhì)。NO產(chǎn)生的減少是內(nèi)皮功能障礙早期典型的特征之一。NO具有強(qiáng)有力的擴(kuò)張血管作用，并抑制血小板黏附和聚集，是機(jī)體內(nèi)重要的信息分子和效應(yīng)分子。內(nèi)皮素是內(nèi)皮細(xì)胞分泌的縮血管因子，是一種作用強(qiáng)烈而持久的血管收縮肽，其過(guò)量釋放可引起血管痙攣，心肌缺血壞死。生理情況下，NO能夠影響內(nèi)皮素的分泌，并在生物學(xué)作用上與之拮抗，兩者的動(dòng)態(tài)平衡，對(duì)維持心血管系統(tǒng)恒定的舒張狀態(tài)，調(diào)節(jié)血管基礎(chǔ)張力有重要作用［3］。冠心病患者由于動(dòng)脈粥樣硬化致使內(nèi)皮細(xì)胞受損，NO分泌減少，ET-1分泌增加，進(jìn)一步導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能失衡，促進(jìn)并加重冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的形成。益心舒膠囊由生曬參、川芎、丹參、麥冬、黃芪、五味子等中藥組方而成［4］。方中生曬參、黃芪益氣扶正為君藥，丹參、川芎、麥冬活血化瘀、養(yǎng)陰為臣藥，五味子、山楂為佐藥?，F(xiàn)代基礎(chǔ)藥理研究表明，丹參、川芎有抗血小板聚集，改善微循環(huán)，擴(kuò)張外周血管，保護(hù)血管內(nèi)皮功能等［5，6］。臨床研究發(fā)現(xiàn)益心舒膠囊能增加NO水平，減少內(nèi)皮素，這一結(jié)果提示升高NO含量，降低內(nèi)皮素可能為益心舒膠囊改善內(nèi)皮功能的機(jī)制之一［7］。臨床研究發(fā)現(xiàn)貯存于血管內(nèi)皮細(xì)胞的血管性假血友病因子（vWF）水平升高，其血管內(nèi)皮功能就減退。C反應(yīng)蛋白（CRP）作為炎癥反應(yīng)標(biāo)志因子，被認(rèn)為與冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)，在預(yù)測(cè)斑塊穩(wěn)定性方面具有較高的特異性和敏感度。血清CRP水平較高的患者，其冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生率明顯增高，益心舒可增加NO分泌，降低vWF及C反應(yīng)蛋白水平，從而具有抗炎癥反應(yīng)和保護(hù)血管內(nèi)皮功能的功效［8］。因此，推測(cè)這可能為益心舒膠囊改善內(nèi)皮功能的另一個(gè)機(jī)制。另?yè)?jù)文獻(xiàn)報(bào)道，血管壁一氧化氮系統(tǒng)的異常主要是氧自由基損害的結(jié)果。益心舒膠囊保護(hù)血管壁一氧化氮系統(tǒng)可能與減少氧自由基有關(guān)。其中麥冬可改善心肌缺血，對(duì)過(guò)氧化氫所致內(nèi)皮損傷具有保護(hù)作用，麥冬活性多糖可抑制缺血心肌自由基增加，清除自由基，保護(hù)心肌細(xì)胞［9］。實(shí)驗(yàn)證明川芎具有一定的體外自由基清除活性，并能抑制過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)活性氧的生成［10］，從而具有保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。黃芪也有清除氧自由基，擴(kuò)張血管和改善心功能的作用，且血清中超氧化物歧化酶（SOD）和脂多糖（LPO）含量分別增高和顯著降低［11］。因此，可以認(rèn)為益心舒膠囊改善內(nèi)皮功能的第三個(gè)機(jī)制是其抗氧化作用。

2 抗心肌缺血改善冠狀動(dòng)脈血流

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化狹窄發(fā)展到一定程度，將影響到心肌的血液供用，當(dāng)出現(xiàn)一過(guò)性心肌供血減少時(shí)，則會(huì)出現(xiàn)心肌缺血缺氧致心絞痛發(fā)作。中醫(yī)臨床研究發(fā)現(xiàn)，冠心病心絞痛患者證候中血瘀、氣虛占比例最高，李軍等［12］薈萃分析了國(guó)內(nèi)十年的文獻(xiàn)資料發(fā)現(xiàn)，血瘀、氣虛、氣滯、痰濁、陰虛、陽(yáng)虛占92.7%的患者，提示這6種證候要素是冠心病心絞痛的主要證候要素，其中血瘀、氣虛最多。吳煥林等［13］調(diào)查發(fā)現(xiàn)，經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診的冠心病心絞痛患者證候中氣虛占87.1%，其次是血瘀占79.0%和痰濁占78.7%，提示氣虛為核心，以血瘀、痰濁為重要病機(jī)是冠心病心絞痛患的主要發(fā)病機(jī)制。益心舒膠囊組方中丹參可抑制血管平滑肌增殖，抑制血小板聚集［14］；川芎嗪明顯抑制血管平滑肌的前膠原基因轉(zhuǎn)錄，血管平滑肌的前膠原基因可導(dǎo)致血小板的黏附、聚集，同時(shí)激活并釋放生長(zhǎng)因子［15］。丹參、川芎有擴(kuò)張冠脈，增加冠脈血流量，降低心肌耗氧量，改善微循環(huán)，降低血小板表面活性，抑制血小板聚集等作用［16］。血小板α顆粒膜蛋白-140（GMP-140）是反應(yīng)血小板活化和釋放反應(yīng)的最具特異性的標(biāo)志物之一，GMP-140存在于靜止血小板的α顆粒膜表面，血小板活化后隨α顆粒的釋放，GMP-140迅速表達(dá)在血小板質(zhì)膜上，介導(dǎo)活化的血小板與中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞的結(jié)合，參與血栓形成。研究表明，益心舒膠囊使患者血漿GMP-140水平減低，心絞痛癥狀、心電圖缺血性改變明顯改善［17］。方中山楂有行氣散瘀作用，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈流量，保護(hù)缺血缺氧的心肌，降血脂，抗動(dòng)脈粥樣硬化作用［18］。由于益心舒膠囊具有益氣復(fù)脈、活血化瘀、養(yǎng)陰生津的功效，用于氣陰兩虛兼血瘀之胸痛、胸悶不適、心悸、脈澀及冠心病心絞痛見(jiàn)有上述癥狀者，可明顯改善心電圖和緩解胸痛［19］。最近的臨床研究也有相同的結(jié)論［20，21］。

3 改善心功能治療心力衰竭

冠心病心功能不全是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病發(fā)展的終末階段，心力衰竭也是冠心病的常見(jiàn)類型，包括收縮和舒張功能不全兩種。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為心功能不全的實(shí)質(zhì)是本虛標(biāo)實(shí)，本虛是指陰陽(yáng)氣血虧虛，標(biāo)實(shí)指血瘀、水濕為患。臨床上收縮功能不全主要表現(xiàn)心陽(yáng)虛脫證和陽(yáng)氣虛衰型［22］，西醫(yī)上表現(xiàn)為心排血量下降，心臟射血分?jǐn)?shù)下降和心臟指數(shù)降低。而表現(xiàn)為心氣陰虛和氣虛血瘀證者主要表現(xiàn)為舒張功能不全［23］，西醫(yī)學(xué)上表現(xiàn)為心臟射血分?jǐn)?shù)正常，而左室短軸縮短率下降，二尖瓣血流舒張期流速和心房收縮期流速比值下降。益心舒膠囊能提高心肌收縮力，改善心臟收縮功能與間接抑制體內(nèi)交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等功能，提高外周血中利鉀尿肽（plasma kaliuretic peptide，KP）、心房鈉尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）的濃度和穩(wěn)定性有關(guān)［24］，從而具有強(qiáng)心、利尿的作用。人參有抗心肌細(xì)胞凋亡的作用，能夠降低血清中腫瘤壞死因子（TNF-α）的水平。其有效成分人參皂苷具有促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞死亡的雙重調(diào)節(jié)作用。丹參能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，抑制血小板聚集，降低血液高凝狀態(tài)，改善心肌微循環(huán)，降壓、降脂及抗動(dòng)脈粥樣硬化。其所含丹參酮對(duì)腫瘤細(xì)胞具有顯著的抑制及誘導(dǎo)凋亡作用。黃芪的有效成分黃芪苷可糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂，產(chǎn)生強(qiáng)心作用，改善心功能，提高近期療效，又能降低腎素、血管緊張素（AngⅡ）水平，逆轉(zhuǎn)衰竭心肌心室重構(gòu)，從而改善心力衰竭患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。麥冬能改善左心室功能，提高冠心病氣陰兩虛型患者的心肌收縮力，保護(hù)心肌缺血時(shí)的心泵功能，改善微循環(huán)而使血壓回升。五味子具有加強(qiáng)心肌收縮力改善心臟的收縮功能［25］。對(duì)舒張性心力衰竭的病因病機(jī)研究，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病屬本虛標(biāo)實(shí)之證。本虛為氣虛、陽(yáng)虛，標(biāo)實(shí)為血瘀、痰飲、水濕。針對(duì)氣虛為本，瘀、飲為標(biāo)的病理機(jī)制，臨床上多采用益氣養(yǎng)陰、活血化瘀治療。益心舒膠囊益氣養(yǎng)陰、活血化瘀之功效，在心臟超聲反映舒張功能的二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙诳绨暄魉俣确逯担鎻埻砥诳绨暄魉俣确逯担‥／A）＜1；等容舒張時(shí)間（IVRT）和客觀反映運(yùn)動(dòng)耐力的6min步行試驗(yàn)（6MWT）的觀察中，治療后益心舒治療組優(yōu)于對(duì)照組，提示益心舒膠囊可明顯改善心室舒張功能［26］。目前認(rèn)為慢性心力衰竭舒張功能障礙，在細(xì)胞水平上表現(xiàn)為細(xì)胞內(nèi)Ca2+瞬變值下降的速度減低，生脈散皂苷能誘導(dǎo)心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度迅速增加后又迅速下降至靜息水平，外加高Ca2+不能刺激細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度明顯增加，這種作用對(duì)患者心率加快時(shí)保證心室的充盈具有重要意義。益心舒膠囊中人參和麥冬治療左室舒張功能不全有較好的效果。益心舒膠囊可使心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度迅速增加，發(fā)揮治療心舒張功能不全作用［27］。

4 控制心律失常

冠心病心律失常也是常見(jiàn)的臨床類型，它不僅可導(dǎo)致心悸、胸悶等癥狀，還可惡化為嚴(yán)重的室性心律失常而致命。冠心病房顫和室性心律失常最多見(jiàn)，研究發(fā)現(xiàn)冠心病房顫的病機(jī)以瘀血為主，血瘀、痰濁、氣滯是冠心病房顫的主要病機(jī)；冠心病室性心律失常以痰邪為主，血瘀、痰濁、氣滯也是冠心病室性律失常的主要病機(jī)，多表現(xiàn)為氣陰兩虛和心腎陰虛型［28，29］。室性和房性早搏屬中醫(yī)驚悸、怔忡范疇，多由氣血陰陽(yáng)虧損，心神失養(yǎng)，臟腑虛衰所致。益心舒膠囊具有益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)、清心安神的治療作用，故對(duì)冠心病心律失常有良好的治療效果。大多數(shù)學(xué)者［30］認(rèn)為觸發(fā)活動(dòng)和折返激動(dòng)是冠心病缺血性心律失常根本原因，自由基介導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)是心肌缺血損傷的重要環(huán)節(jié)。黃芪也有清除氧自由基，擴(kuò)張血管和改善心功能的作用，且血清中SOD和LPO含量分別增高和顯著降低［11］。川芎具有一定的體外自由基清除活性，并能抑制過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)活性氧的生成［10］。益心舒膠囊還具有抗血栓、抗缺血缺氧的作用，故也具有良好的抗缺血性心律失常的作用。

5 小 結(jié)

益心舒膠囊抗氧化抑制炎癥反應(yīng)改善冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能，抗心肌缺血改善冠狀動(dòng)脈血流，改善心功能治療心力衰竭，控制心律失常，調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能等多個(gè)方面使冠心病患者受益，但目前對(duì)其抗心律失常的確切機(jī)制還不十分清楚，有待于進(jìn)一步的臨床和基礎(chǔ)研究，尤其是從離子通道方面進(jìn)行研究。

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