失神癲癇發(fā)病機(jī)制、病理生理及起源的研究進(jìn)展

賀 嘉綜述， 朱雨嵐審校

失神癲癇為一種以突發(fā)突止的意識(shí)障礙，正在進(jìn)行的動(dòng)作中斷，腦電圖雙側(cè)對稱性3Hz棘慢復(fù)合波為特征的癲癇發(fā)作類型，包括典型失神、不典型失神，伴特殊表現(xiàn)的失神。其可能機(jī)制有離子通道介導(dǎo)機(jī)制，GABA受體介導(dǎo)機(jī)制，丘腦神經(jīng)元功能障礙，以及遺傳因素等方面。近年來，腦電聯(lián)合功能磁共振技術(shù)的應(yīng)用進(jìn)一步闡明了失神癲癇的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，而對失神癲癇的起源也有了新的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)將失神癲癇發(fā)病機(jī)制、病理生理及起源的研究進(jìn)展作一綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 離子通道機(jī)制

1.1.1 T型鈣離子通道 低電壓激活的T型鈣離子通道在神經(jīng)元興奮性上起到重要作用，尤其是在丘腦的振蕩節(jié)律上。T型鈣通道α1亞單位(Cav3)由3個(gè)不同的基因編碼。這3 個(gè)基因是 Cacna1G(Cav3.1/α1G)，Cacna1H(Cav3.2/α1H)和 Cacna1I(Cav3.3/α1I)［1，2］。在丘腦，Cacna1H 和Cacna1I mRNA在網(wǎng)狀核大量表達(dá)，而Cacna1G在中繼核大量表達(dá)。因此這些基因的單核苷酸多態(tài)性可能成為以丘腦皮質(zhì)節(jié)律障礙為特點(diǎn)的神經(jīng)疾病的基礎(chǔ)。Chen等人連續(xù)發(fā)現(xiàn)了中國兒童失神癲癇患者的兩個(gè)T型鈣通道基因驗(yàn)證了這一點(diǎn)［3，4］。Ernst等人于2009年報(bào)道在 Cacna1G 轉(zhuǎn)基因小鼠中，編碼 Cav3.1(α1G)T型鈣通道的基因Cacna1G過表達(dá)導(dǎo)致腦電圖上雙向的皮質(zhì)棘慢波，行為上有典型純失神癲癇的動(dòng)作停止表現(xiàn)［5］。

有報(bào)道描述過遺傳學(xué)失神癲癇鼠(Genetic Absence Epilepsy Rats from Strasbourg，GAERS)的丘腦網(wǎng)狀核有增加的T型鈣電流［6］。而且，在這種動(dòng)物模型中 Cav3.1和 Cav3.2的轉(zhuǎn)錄物在丘腦接替神經(jīng)元和丘腦網(wǎng)狀核細(xì)胞分別有增加。

1.1.2 超極化激活環(huán)核苷酸門控陽離子通道 另外一個(gè)調(diào)控強(qiáng)直和簇狀發(fā)放的重要離子通道是超極化激活環(huán)核苷酸門控陽離子通道(hyperpolarization－activated cyclic nucleotide－gated cation channel，HCN)，Noma和 Irisawa在研究竇房結(jié)起搏活動(dòng)時(shí)發(fā)現(xiàn)一種離子流并將其命名為超極化激活陽離子電流(hyperpolarization－activated cation current，Ih)，1997年發(fā)現(xiàn)介導(dǎo)Ih的離子通道HCN，此后2年間陸續(xù)克隆出多種HCN通道，其在哺乳動(dòng)物中有4種亞型，分別為HCN1，HCN2，HCN3，HCN4。其中 HCN1 主要在新皮質(zhì)、海馬、小腦皮質(zhì)的神經(jīng)元表達(dá)，而HCN3表達(dá)最弱，HCN2和HCH4主要在丘腦表達(dá)，顯示出起搏點(diǎn)活動(dòng)。在遺傳失神發(fā)作模型WAG/Rij大鼠的新皮質(zhì)和海馬區(qū)HCN1蛋白表達(dá)減少［7］，丘腦 HCN1 表達(dá)增加［8］，相似的結(jié)果也在 GAERS 鼠獲得，在GAERS鼠的丘腦，相對cAMP不敏感的HCN1的mRNA水平顯著升高，而對cAMP敏感的HCN2及HCN4沒有明顯變化。Blumenfeld等人近來發(fā)現(xiàn)WAG/Rij大鼠發(fā)病前給乙琥胺治療，可以消除在這種鼠皮質(zhì)觀察到的HCN1的減少，阻止失神癲癇的發(fā)作［9］。HCN2亞單位缺失的小鼠產(chǎn)生5Hz的棘慢綜合波發(fā)放和失神樣發(fā)作，而這種小鼠的丘腦接替神經(jīng)元的Ih幾乎完全缺失［10］。Chung等人發(fā)現(xiàn)了一種編碼HCN2亞單位的基因自然突變小鼠，其HCN2 mRNA比野生型減少了90%，這種突變體顯示出了共濟(jì)失調(diào)和失神癲癇［11］。這些結(jié)果都說明HCN及Ih對失神發(fā)作的產(chǎn)生起到了重要作用。對HCN系統(tǒng)的藥理學(xué)干預(yù)可能成為人類失神癲癇新的治療靶點(diǎn)。

1.2 GABA受體介導(dǎo)的機(jī)制

GABA(γ一氨基丁酸)是脊椎動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。GABA系統(tǒng)與失神癲癇發(fā)病機(jī)制有重要關(guān)系。GABA受體可根據(jù)其不同的藥理特征分成3種類型:GABAA，GABAB，GABAC受體。其中GABAC受體主要在視覺通路表達(dá)，在國內(nèi)外研究尚少，GABAA和GABAB受體在皮質(zhì)和丘腦的突觸前和突觸后都存在，故本文主要介紹GABAA和GABAB受體對失神癲癇的影響。

一種后天獲得性失神癲癇模型AY-9944癲癇大鼠丘腦網(wǎng)狀核和腹側(cè)基底核的GABAA受體γ2亞單位蛋白水平減少［12］。而另有研究發(fā)現(xiàn)GABAA受體γ2亞單位的突變與兒童失神癲癇及發(fā)熱性驚厥有關(guān)。Tan等制造了一種包含一個(gè)家族性兒童失神癲癇GABAA受體γ2亞單位點(diǎn)突變的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)錐體神經(jīng)元記錄的GABAA介導(dǎo)的突觸電流顯著減少，而在丘腦網(wǎng)狀核和腹側(cè)基底核沒有發(fā)現(xiàn)。由此推測皮質(zhì)抑制減少是人類R43Q突變的兒童失神癲癇的基礎(chǔ)［13］。

研究表明增強(qiáng)的GABAA抑制作用是各種典型失神癲癇的遺傳和藥物模型的一個(gè)普遍特征，還有可能是造成失神發(fā)作表現(xiàn)的必要條件［14］。Schofield等檢查了缺乏GABAA受體α3亞單位的小鼠突觸的生理和網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)性質(zhì)，這個(gè)亞單位在丘腦網(wǎng)狀核抑制性神經(jīng)元中特異性表達(dá)，其缺失導(dǎo)致在網(wǎng)狀核神經(jīng)元的抑制性突觸后反應(yīng)增加，使這種小鼠的丘腦振蕩減少。這種小鼠用藥物誘導(dǎo)失神發(fā)作的持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度都有所下降［15］。

GABAB受體是G蛋白耦聯(lián)的跨膜受體，介導(dǎo)晚抑制性突觸后電位。近來認(rèn)為GABAB受體功能異常很可能是失神發(fā)作的主要原因，可能機(jī)制是GABAB受體的激活能產(chǎn)生長時(shí)間超極化，引起丘腦皮質(zhì)環(huán)路中同步放電，導(dǎo)致失神發(fā)作。早在1992年，Marescaux C等就發(fā)現(xiàn)在自發(fā)性失神癲癇大鼠丘腦腹側(cè)基底部或網(wǎng)狀核注射GABAB受體激動(dòng)劑會(huì)加重發(fā)作［16］。相反，在同一區(qū)域注射GABAB受體拮抗劑會(huì)抑制棘慢波的發(fā)放［17］。而Yugi Inaba等證明WAG/Rij鼠新皮質(zhì)突觸前GABAB受體功能減弱，并提出這種改變可能會(huì)促使大腦新皮質(zhì)過度興奮及產(chǎn)生失神癲癇［18］。

1.3 丘腦神經(jīng)元功能障礙

Betting等把丘腦體積分成前后兩部分，他們報(bào)道了失神癲癇患者及伴有失神發(fā)作的青少年肌陣攣癲癇患者前部丘腦體積增加，而無失神發(fā)作的青少年肌陣攣癲癇患者無此發(fā)現(xiàn)，因此有失神發(fā)作的特發(fā)性全面性癲癇患者與無失神發(fā)作的特發(fā)性全面性癲癇患者的前部丘腦在結(jié)構(gòu)上不同［19］。Van Luijtelaar和Sitnikova闡明一個(gè)皮質(zhì)下的起搏點(diǎn)引起了棘慢波的發(fā)放，這個(gè)起搏點(diǎn)正是丘腦網(wǎng)狀核［20］。

Fojtikova等討論了應(yīng)用磁共振波譜技術(shù)測量N-乙酰天門冬氨酸(NAA)/肌酐(Cr)比值的結(jié)果，他們研究了9例失神癲癇患者都有較低的NAA/Cr比值，得出結(jié)論患有失神癲癇的患者存在丘腦神經(jīng)元的功能障礙［21］。

Roberts和Robinson闡明原發(fā)性失神發(fā)作丘腦中繼核的波峰可能先于皮質(zhì)區(qū)域的波峰出現(xiàn)，他們認(rèn)為存在一種丘腦皮質(zhì)環(huán)路機(jī)制，進(jìn)一步證實(shí)了丘腦內(nèi)成分是棘慢波頻率的主要決定因素這一說法［22］。

Labate等［23］應(yīng)用磁共振功能成像來研究丘腦在失神癲癇中的作用。他們捕捉到10個(gè)棘慢復(fù)合波的爆發(fā)，功能磁共振顯示了雙側(cè)丘腦活化及少量皮質(zhì)區(qū)域活化，也有一些皮質(zhì)區(qū)域失活。作者推論丘腦的活化發(fā)生在失神癲癇發(fā)作期，而皮質(zhì)變化則可能與丘腦皮質(zhì)環(huán)路有關(guān)。

已有大量研究提出丘腦網(wǎng)狀核神經(jīng)元在棘慢波起始中起主導(dǎo)作用，而對丘腦皮質(zhì)神經(jīng)元的作用涉及相對少。Eunji Cheong等人試圖研究丘腦皮質(zhì)神經(jīng)元T型鈣電流的改變與棘慢波產(chǎn)生的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)敲除丘腦皮質(zhì)的磷脂酶 C β4(PLC4)基因的小鼠出現(xiàn)自發(fā)性棘慢波，并同時(shí)出現(xiàn)動(dòng)作停止，這種小鼠對藥物誘發(fā)棘慢波的易感性增加。這種棘慢波在丘腦灌注T型鈣通道阻滯劑時(shí)可被有效抑制，從而證明丘腦皮質(zhì)神經(jīng)元在失神癲癇的產(chǎn)生中起主要作用，并有力證明了丘腦皮質(zhì)神經(jīng)元發(fā)放性質(zhì)的改變可以產(chǎn)生失神發(fā)作［24］。

1.4 遺傳機(jī)制

梁建民等人在2006年闡明11個(gè)與失神癲癇有關(guān)的基因中有4個(gè)基因編碼神經(jīng)元鈣離子通道亞單位，證明鈣離子通道基因是失神癲癇發(fā)病重要的候選基因［25］。T型鈣通道基因Cacna1H是中國漢族人口中失神癲癇重要的易患基因［26］。在白種人，Cacna1H基因也可以使失神的易感性增加，但不能成為導(dǎo)致失神的獨(dú)立致病因素［27］。Wang等人研究了中國漢族人口Cacna1I基因，在此基因的35個(gè)外顯子和外顯子內(nèi)含子交界處尋找突變，推斷Cacna1I基因不是一個(gè)重要的失神癲癇易患基因［28］。Everett KV等人發(fā)現(xiàn)Cacng3基因是兒童失神癲癇的一個(gè)易患基因［29］。Ito等人研究了GABAA受體γ2亞單位(GABRG2)和α1亞單位(GABRA1)，β2亞單位(GABRB2)，得出結(jié)論它們不是失神癲癇的主要原因［30］。Maljevic等人的發(fā)現(xiàn)與其一致，GABRA1基因突變與失神癲癇的致病很少相關(guān)［31］。而另一方面，Urak等鑒定了GABRB3基因區(qū)的13個(gè)單核苷酸，結(jié)論是這個(gè)基因表達(dá)的減少可能引起失神癲癇［32］。

最近，在1223例患有特發(fā)性全面性癲癇的個(gè)體中，檢測到有12例患者存在包含CHRNA7基因的15q13.3的少量缺失，而在3699個(gè)對照組沒有檢測到。他們中有3個(gè)兒童失神癲癇，3個(gè)青少年失神癲癇，其他是青少年肌陣攣癲癇或者有全面強(qiáng)直－陣攣發(fā)作的癲癇［33］。染色體區(qū)域少量缺失和重復(fù)與失神癲癇有關(guān)，如患有早發(fā)失神癲癇的患者中，染色體區(qū)域1q21.3的重復(fù)，有報(bào)道其他一些染色體區(qū)域與特發(fā)性全面性癲癇亞型如失神癲癇有關(guān)聯(lián)［34］?？傊祟愂癜d癇的遺傳學(xué)有很大未知性。一些發(fā)現(xiàn)提示失神癲癇與一些GABA受體和電壓門控鈣通道基因有關(guān)，但是目前為止，尚有一些失神癲癇的病例也顯示出與離子通道無關(guān)。

2 病理生理

近來，腦電圖－功能磁共振成像進(jìn)一步洞察了兒童和成人失神期間的病理生理過程。顯示出每秒3次棘慢波的出現(xiàn)與頂葉，楔前葉和尾狀核部位血氧依賴水平(BOLD)信號(hào)減少，而丘腦內(nèi)側(cè)信號(hào)雙向增加有關(guān)聯(lián)。這個(gè)血氧依賴水平的變化具有較高統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且發(fā)作期的全面性棘慢波發(fā)放比發(fā)作間期有更廣泛的范圍［35］。血氧依賴水平信號(hào)改變的起始與全面棘慢復(fù)合波的啟動(dòng)是同時(shí)的［36，37］。

3 起源

自二十世紀(jì)六十年代以來，關(guān)于是皮質(zhì)還是丘腦是失神癲癇發(fā)生的決定性要素，亦即皮質(zhì)理論或者腦中心理論這一問題一直處于爭論之中。Meeren［38］已為這些觀念的轉(zhuǎn)變提供了歷史背景。在1954年，腦中心理論出現(xiàn)，提出放電起源于一個(gè)丘腦中線的皮質(zhì)下起搏點(diǎn)。在1991年，這個(gè)理論被提煉為丘腦時(shí)鐘理論，指出特定的丘腦網(wǎng)狀核包含起搏細(xì)胞使它的節(jié)律強(qiáng)加于皮質(zhì)。在1968年，皮質(zhì)網(wǎng)狀理論把棘慢波發(fā)放和產(chǎn)生紡錘形波的丘腦皮質(zhì)機(jī)制聯(lián)系起來，當(dāng)皮質(zhì)過度興奮時(shí)轉(zhuǎn)化為棘慢波發(fā)放。在2002年，皮質(zhì)局灶理論提出癲癇活動(dòng)從軀體感覺皮質(zhì)口周區(qū)泛化到整個(gè)皮質(zhì)。在癲癇第一個(gè)周期，皮質(zhì)驅(qū)動(dòng)丘腦，而后皮質(zhì)和丘腦互相驅(qū)動(dòng)，這個(gè)理論是皮質(zhì)理論和丘腦理論的橋梁。Craiu等人［39］的研究認(rèn)為，在很多失神發(fā)作過程中意識(shí)是保留的，標(biāo)志僅是行動(dòng)開始后停止，這是由于額葉運(yùn)動(dòng)前區(qū)功能障礙所致，這種失神發(fā)作和局灶性癲癇有相似的臨床和腦電圖特征，并且可能涉及相同的神經(jīng)元環(huán)路，即局部皮質(zhì)－丘腦－皮質(zhì)環(huán)路，但皮質(zhì)可能是主要的驅(qū)動(dòng)部位。

4 展望

迄今為止，對失神癲癇發(fā)作的具體機(jī)制，病理生理改變及起源等還缺少全面的、本質(zhì)的理解，目前的認(rèn)識(shí)程度還僅停留在行為學(xué)、細(xì)胞或分子水平上。但隨著神經(jīng)生物學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)、分子生物學(xué)、分子遺傳學(xué)、基因組學(xué)等眾多新興生物科學(xué)及各種新技術(shù)、新方法的出現(xiàn)與發(fā)展，對失神癲癇的認(rèn)識(shí)必將不斷深入，從而將更有效的實(shí)施對失神癲癇的預(yù)防及治療。

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