Polypill臨床研究進(jìn)展與應(yīng)用前景

姚薇，萬征

Polypill是多種藥物組成的固定復(fù)方片劑，其優(yōu)點(diǎn)是能夠同時(shí)降膽固醇、降血壓、減少心血管疾病和卒中風(fēng)險(xiǎn)。因此，它已不同于以往“復(fù)方藥片”的概念。新近研究均表明由多成分組成的Polypill可降低約60%心血管疾病及40%腦卒中發(fā)生率[1]，提高患者接受治療的依從性[2]，為現(xiàn)代心血管疾病防治提供了新模式。

1 Polypill的由來

由于血壓和血脂水平與心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)線性相關(guān)，即在一定范圍內(nèi)，血壓或血脂水平越低，發(fā)生心血管病的風(fēng)險(xiǎn)就越低。因此對于存在心血管病危險(xiǎn)因素的無癥狀人群或心血管患者往往需要服用多種藥物控制血壓、血脂，以降低心血管病風(fēng)險(xiǎn)，不僅加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且患者依從性差，易導(dǎo)致治療失敗。因此，人們設(shè)想用一片藥來同時(shí)達(dá)到降壓、降脂、改善心血管病預(yù)后的目的。

2002年，Yusurf在《柳葉刀》（Lancet）中首次提出用一種組合藥片來預(yù)防心血管病以便患者服用的觀點(diǎn)[3]。次年，Wald和Law在《英國醫(yī)學(xué)雜志》（British Medical Journal）中詳述了用“Polypill”防治心血管病的設(shè)想，提出將阿司匹林（75mg）、阿托伐他?。?0mg）或辛伐他汀（40mg）、三種降壓藥（噻嗪類利尿劑、β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑即ACEI，藥物劑量都是常規(guī)用量的一半）和葉酸（0.8mg）做成固定復(fù)方制劑應(yīng)用，經(jīng)計(jì)算可預(yù)防88%心肌梗死和80%腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，且安全性良好[4]。他們建議已患心血管病患者和年齡55歲以上的人群都應(yīng)服用，且在開始治療之前及治療過程中均無須測定血壓和血脂等高危人群。該設(shè)想的新意是完全不限于只針對高血壓和高血脂，對血壓和血脂正常，但年齡屬于心血管病高危人群的個(gè)體均進(jìn)行干預(yù)。

2 Polypill的爭議

自從Polypill的概念提出后，對于Polypill價(jià)值一直存在不同意見。

支持者認(rèn)為，超過一定年齡之后，每個(gè)人患心血管病危險(xiǎn)都會(huì)增高，對于總體心血管病危險(xiǎn)升高的患者，即使血壓和血脂水平不高，也需要進(jìn)行降壓和降脂治療[5,6]。然而，實(shí)際上這些藥物都未得到有效的臨床應(yīng)用，其中對多種藥物處方的依從性差是最大障礙。Polypill最大的好處是使治療簡單化，不僅能解決依從性差、藥物處方不合理、藥費(fèi)貴等諸多問題，還有助于降低個(gè)體發(fā)生心血管疾病的整體風(fēng)險(xiǎn)[7,8]。

反對者則認(rèn)為，在臨床實(shí)踐中，醫(yī)師和患者對Polypill的接受程度可能并不高，尤其當(dāng)患者對藥物中某一組分不耐受時(shí)[9]。例如，如果Polypill中的阿司匹林可能會(huì)導(dǎo)致消化道不良反應(yīng)，β受體阻滯劑可能加重哮喘患者不適，ACEI可能導(dǎo)致咳嗽等。再者，目前對于Polypill的療效、安全性、服藥依從性及經(jīng)濟(jì)學(xué)特性等尚缺少大型臨床試驗(yàn)證據(jù)，大力推崇未免為時(shí)過早。另有學(xué)者認(rèn)為，心血管病基本的一級預(yù)防應(yīng)以改善生活方式的主動(dòng)預(yù)防措施為主，如合理膳食、體育鍛煉等，而Polypill屬于消極被動(dòng)的方法，而且若不加鑒別地在所有55歲以上的人群都推廣Polypill使用，將會(huì)“制造”出更多的患者，造成醫(yī)療過度[10]；對于心血管病高危的患者治療應(yīng)該個(gè)體化，用一片藥解決所有患者的問題在理論和實(shí)踐上未必可行。

3 Polypill的研究進(jìn)展

雖然目前對Polypill有諸多爭議，但是研究者們并沒有放慢臨床試驗(yàn)的腳步。目前已經(jīng)完成了6項(xiàng)心血管病一級預(yù)防研究，最重要的是2009年4月Yusurf在《柳葉刀》雜志發(fā)表的TIPS 研究[1]，該研究首次對中老年健康人群使用Polypill的耐受性和該藥對心血管的影響進(jìn)行了隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)在印度入選2053例無心血管病、但具有一項(xiàng)心血管病危險(xiǎn)因素的受試者。研究發(fā)現(xiàn)，Polypill組（阿司匹林100mg、辛伐他汀20mg、氫氯噻嗪12.5mg、阿替洛爾50mg和雷米普利5mg）可降低收縮壓（SBP）7.4mmHg、舒張壓（DBP）5.6mmHg、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）0.7mmol/L；同時(shí)降低62%心血管病和42%腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且耐受性良好。因各種原因停用Polypill的比例與單藥接近，咳嗽、低血壓、高血鉀及血肌酐升高等不良事件發(fā)生比例，無明顯增加。此后，Malekzadeh等[11]在伊朗進(jìn)行的另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究表明，Polypill組（阿司匹林80mg、阿托伐他汀20mg、依那普利2.5mg和氫氯噻嗪12.5mg）和安慰劑組相比，降低SBP 5mmHg、LDL-C 0.46mmol/L，經(jīng)計(jì)算降低34%心血管病和21%缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Polypill組和安慰劑組的試驗(yàn)脫落率和不良事件發(fā)生率相似，隨訪期間Polypill組絕大多數(shù)受試者表示無不適。以上研究證明，過去對于活性成分越多，不良反應(yīng)越多，耐受性越差的推斷是不正確的。不過值得注意的是，以上兩個(gè)研究入選的都是心血管病低?；颊?，因此對降壓和降脂治療的耐受性較好。

對于心血管病中、高危風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)用Polypill效果及耐受性如何？2011年5月，一項(xiàng)含有4種成分復(fù)方制劑的隨機(jī)安慰劑對照臨床試驗(yàn)公布，再次引發(fā)了人們對于Polypill的關(guān)注。該試驗(yàn)是首次國際性研究，共入選了包括美國、英國、澳大利亞等在內(nèi)的7個(gè)國家的378名受試者，納入標(biāo)準(zhǔn)為5年Framingham心血管病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)至少為7.5%[12]。研究結(jié)果顯示，Polypill組（阿司匹林75mg、辛伐他汀20mg、賴諾普利10mg和氫氯噻嗪12.5mg）降低SBP 9.9mmHg、LDL-C 0.8mmol/L，經(jīng)計(jì)算可降低60%心血管病、62%缺血性腦卒中和18%出血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而停用Polypill比例和安慰劑相似，且大部分不良反應(yīng)發(fā)生在試驗(yàn)早期[13]。同年，另一項(xiàng)在斯里蘭卡進(jìn)行的試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表，該研究入選10年心血管病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大于20%的患者，結(jié)果表明Polypill組（阿司匹林75mg、辛伐他汀20mg、賴諾普利10mg和氫氯噻嗪12.5mg）降低SBP、總膽固醇與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)以及對血肌酐和血鉀的影響和常規(guī)治療相比均無差異[14]，Polypill組脫落率僅6%，患者耐受性良好。以上研究表明，Polypill對于中、高危的患者同樣能夠降低心血管風(fēng)險(xiǎn)和腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，且患者耐受性良好。

2012年又有幾項(xiàng)最新臨床試驗(yàn)結(jié)果公布。Wald[15]等進(jìn)行的隨機(jī)雙盲安慰劑對照交叉試驗(yàn)，共納入印度86例50歲以上無心血管疾病的人群，結(jié)果表明Polypill組（辛伐他汀40mg、氨氯地平2.5mg、氯沙坦 25mg和氫氯噻嗪12.5mg）可降低SBP 17.9mmHg、DBP 9.8mmHg、LDL-C 1.4mmol/L，經(jīng)計(jì)算可降低72%心血管病和64%缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性和依從性方面與安慰劑組比較均無差異。該研究指出，即使沒有高血壓和高脂血癥等危險(xiǎn)因素，50歲以上的人群服用Polypill也是安全有效的。另一項(xiàng)由David及Wald等[2]進(jìn)行的試驗(yàn)，共納入269名55歲以上的受試者，平均隨訪20個(gè)月，研究結(jié)果表明服用Polypill組（辛伐他汀40mg、氨氯地平2.5mg、賴諾普利5mg或坎地沙坦 4mg、芐氟噻嗪1.25mg和葉酸0.8mg）安全性及依從性良好，且在開始治療之前及治療過程中均無須監(jiān)測血壓和血脂水平。由Yusuf公布的TIPS-2（Indian Polycap Trial-2）研究[16]共納入印度518例40歲以上患有血管疾病或糖尿病的患者（有或無高血壓），研究結(jié)果表明每日服用2片Polypill（阿司匹林100mg、辛伐他汀20mg、氫氯噻嗪12.5mg、阿替洛爾50mg和雷米普利5mg）與服用1片Polypill相比，可進(jìn)一步降低SBP 2.8mmHg、DBP 1.7mmHg，且耐受性良好。該試驗(yàn)說明，Polypill劑量加倍可增加患者獲益，同時(shí)無嚴(yán)重不良反應(yīng)。這兩個(gè)試驗(yàn)結(jié)果再次驗(yàn)證了Polypill有效性和安全性。

但既往試驗(yàn)多存在病例數(shù)偏少、觀察時(shí)間短等缺陷。因此，學(xué)者們又進(jìn)行了大規(guī)模、長隨訪年限的臨床試驗(yàn)。包括：①TIPS-3（Indian Polycap Trial-3）研究[17]，預(yù)計(jì)入選5500例受試者，入選標(biāo)準(zhǔn)是男性55歲以上或女性60歲以上，無心血管疾病或中風(fēng)病史，于2011年在10個(gè)國家開始，預(yù)期隨訪5年，觀察終點(diǎn)為主要心血管事件；②HOPE-3（Heart Outcomes Prevention Evaluation）研究[18]，入選受試者12500人，在22個(gè)國家進(jìn)行，入選標(biāo)準(zhǔn)是男性55歲以上及女性65歲以上，至少具有一項(xiàng)心血管病危險(xiǎn)因素，或女性年齡60歲以上且具有至少兩項(xiàng)心血管病危險(xiǎn)因素，觀察終點(diǎn)為主要心血管事件。該研究于2010年開始，預(yù)期研究時(shí)間為5年；③Kanyini-GAP研究[19]，于2010年在澳大利亞開始，共納入有動(dòng)脈血栓病史或5年心血管風(fēng)險(xiǎn)大于15%的高?；颊遊20]1000人，隨機(jī)分為Polypill組和常規(guī)治療組，觀察18個(gè)月，旨在明確心血管風(fēng)險(xiǎn)降低程度、藥物依從性、不良事件發(fā)生情況和經(jīng)濟(jì)學(xué)效益等問題；④FOCUS研究[21,22]，在歐洲納入1340名40歲以上心肌梗死后患者，主要觀察Polypill的依從性、有效性和安全性，研究于2012年開始，觀察18個(gè)月。我們有理由期待上述研究將為Polypill的應(yīng)用提供更多的證據(jù)。

4 Polypill面臨的問題

目前Polypill在臨床應(yīng)用有諸多問題需要回答和解決。

首先是目標(biāo)人群的確定。目前很多學(xué)者認(rèn)為最好先將其作為心血管病二級預(yù)防措施，如果Polypill的目標(biāo)人群定義為某個(gè)年齡段的全人群，這將導(dǎo)致醫(yī)療過度或醫(yī)療不足，不僅違背了個(gè)體化治療原則，還會(huì)造成醫(yī)療資源浪費(fèi)。另外少數(shù)學(xué)者認(rèn)為Polypill可以用于心血管疾病的一級預(yù)防，Yusuf在2011年歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)（ESC）會(huì)議上報(bào)道，TIPS-3試驗(yàn)將對Polypill應(yīng)用于心血管疾病一級預(yù)防的理念進(jìn)行全面檢驗(yàn)。目前看來Polypill可能更適用于心血管病二級預(yù)防和一些心血管病中高危人群的一級預(yù)防[23]。心血管疾病一級和（或）二級預(yù)防的目標(biāo)人群界定應(yīng)依照心血管疾病危險(xiǎn)因素評分方法，兼具科學(xué)性與實(shí)用性，以便于臨床應(yīng)用和推廣。

其次是有效成分的確定。雖然最初提出的Polypill含有6種組分，但許多學(xué)者認(rèn)為Polypill包含3或4種組分即可，因?yàn)榘M分越多，發(fā)生不良反應(yīng)的可能性也越大，越不利于醫(yī)生根據(jù)患者具體情況來調(diào)整藥物。Wald和Law最初提出的Polypill包括阿司匹林和葉酸，然而目前臨床試驗(yàn)結(jié)果未顯示葉酸能預(yù)防心血管事件，低劑量阿司匹林在二級預(yù)防中可獲益，但在一級預(yù)防中的作用并不明確，還可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)[24]。所以目前雖然進(jìn)行了很多臨床試驗(yàn)，但Polypill組分還未最終確定。在確定Polypill的有效組分時(shí)，除了要考慮藥物之間的相互作用外，還要考慮臨床效果、生產(chǎn)工藝、商業(yè)利益和醫(yī)學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)效益等。最終復(fù)方制劑成分的確定需實(shí)現(xiàn)臨床療效、制作工藝、經(jīng)濟(jì)效益等諸多利益的最大化，故2～3種成分的Polypill可能更合理。

再次，復(fù)方制劑中每種成分藥物的含量都偏低，對高血壓和（或）高脂血癥患者，單用Polypill降壓和（或）降脂治療可能無法達(dá)標(biāo)；而此時(shí)若將Polypill加量，其他成分劑量都會(huì)加倍，可能會(huì)造成其他不良反應(yīng)；但若另加用其他藥物，又有違Polypill服用簡便的初衷。所以未來Polypill的研發(fā)能需要考慮多種不同組分及劑量，從而滿足提高患者依從性同時(shí)兼顧個(gè)體化治療的需要。

5 Polypill的中國之路

目前，我國心腦血管病發(fā)病率已躍居各種疾病的首位，患病人數(shù)超過2.7億人，每年死于心腦血管疾病近300萬人。國內(nèi)心血管病治療同樣面臨患者依從性差和費(fèi)用高兩大挑戰(zhàn)，因此Polypill的研發(fā)對發(fā)展中國家心腦血管病防控具有更重要意義。組分選擇上應(yīng)考慮以下幾點(diǎn)：我國降壓藥的臨床使用以鈣通道阻滯劑最為廣泛，有較好療效和安全性；我國人群食鹽攝入量偏高，氫氯噻嗪能夠減輕鈉水潴留和改善血管彈性；阿司匹林作為一級預(yù)防仍有爭議，需要慎重考慮不良反應(yīng)和安全性；由于20%～30%的人群應(yīng)用ACEI類藥物會(huì)出現(xiàn)咳嗽癥狀，所以可考慮用ARB代替。Polypill的臨床療效應(yīng)是主要觀察終點(diǎn)，例如血壓、血脂、心血管風(fēng)險(xiǎn)、依從性和安全性等，同時(shí)應(yīng)考慮危險(xiǎn)因素評價(jià)方法的使用。但長期心血管預(yù)后的研究，需耗費(fèi)大量的時(shí)間和資源，這和我國心血管多重危險(xiǎn)因素控制的嚴(yán)峻形勢不符，做上市后繼續(xù)臨床觀察可能更恰當(dāng)。

6 展望

Polypill的研發(fā)是一個(gè)系統(tǒng)工程，需要發(fā)揮政府主導(dǎo)作用、多方參與產(chǎn)生共識、形成合力、共同推動(dòng)；有必要進(jìn)行階段性討論、修訂和逐步推進(jìn)，最終達(dá)成合乎臨床需要的片劑。對于Polypill在真實(shí)臨床實(shí)踐的效果，尚待更多的臨床試驗(yàn)證實(shí)Polypill的有效性、可行性及確定目標(biāo)人群，以真正促進(jìn)Polypill的長期發(fā)展和應(yīng)用。

[1]Yusuf S,Pais P,Afzal R,et al. Effects of a polypill (Polycap) on risk factors in middle-aged individuals without cardiovascular disease(TIPS) :a phase II,double-blind,randomised trial[J]. Lancet,2009,373(9672):1341-51.

[2]Wald DS,Wald NJ. Implementation of a simple age-based strategy in the prevention of cardiovascular disease:the Polypill approach[J]. J Eval Clin Pract,2012,18(3):612-5.

[3]Yusuf S. Two decades of progress in preventing vascular disease[J].Lancet,2002,360(9326):2-3.

[4]Wald NJ,Law MR. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%[J]. BMJ,2003,326(7404):1419.

[5]Rastegarpanah M,Malekzadeh F,Thomas GN,et al. A new horizon in primary prevention of cardiovascular disease,can we prevent heart attack by "heart polypill" [J]? Arch Iran Med,2008,11(3):306-13.

[6]Paul M,Devin M,Rachel P,et al. Projected impact of polypill use among US adults:medication use,cardiovascular risk reduction and side effects[J]. Am Heart J,2011,161(4):719-25.

[7]van Gils PF,Over EA,Hamberg-van Reenen HH,et al. The polypill in the primary prevention of cardiovascular disease:cost-effectiveness in the Dutch population[J]. BMJ Open,2011,1(2):e000363.

[8]Muntner P,Mann D,Wildman RP,et al. Projected impact of polypill use among US adults:medication use,cardiovascular risk reduction and side effects[J]. Am Heart J,2011,161(4):719-25.

[9]Stirban AO,Tschoepe D. Should we be more aggressive in the therapy against cardiovascular risk factors? Should we prescribe statin and aspirin for every diabetic patient,or is it time for a polypill[J]?Diabetes Care,2008,31(Suppl 2):S226-8.

[10]Lonn E,Bosch J,Teo KK,et al. The Polypill in the Prevention of Cardiovascular Diseases:Key Concepts,Current Status,Challenges,and Future Directions[J]. Circulation,2010,122:2078-88.

[11]Malekzadeh F,Marshall T,Pourshams A,et al. A pilot double-blind randomised placebocontrolled trial of the effects of fixed-dose combination therapy ("polypill") on cardiovascular risk factors[J].International Journal of Clinical Practise,2010,64(9):1220-7.

[12]Anderson KM,Wilson P,Wodell PM,et al. An updated coronary risk profile,A statement for health professionals[J]. Circulation,1991,83(1):356-62.

[13]PILL Collaborative Group. An International Randomised Placebo-Controlled Trial of a Four-Component Combination Pill ("Polypill")in People with Raised Cardiovascular Risk[J]. PLoS ONE,2011,6(5):e19857.

[14]Soliman E,Mendis S,Dissanayake W,et al. A Polypill for primary prevention of cardiovascular disease:A feasibility study of the World Health Organization[J]. Trials,2011,12:3.

[15]Wald DS,Morris JK,Wald NJ. Randomized Polypill Crossover Trial in People Aged 50 and Over[J]. PLoS One,2012,7(7):e41297.

[16]Yusuf S,Pais P,Sigamani A. Comparison of Risk Factor Reduction and Tolerability of a Full-Dose Polypill (With Potassium) Versus Low-Dose Polypill (Polycap) in Individuals at High Risk of Cardiovascular Diseases:The Second Indian Polycap Study (TIPS-2) Investigators[J].Circ Cardiovasc Qual Outcomes,2012,5(4):463-71.

[17]The International Polycap Study 3 (TIPS-3) [EB/OL]. Clinical Trials gov. (2012-07-10).http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01646437?term=TIPS&rank=7.

[18]Heart Outcomes Prevention Evaluation-3 (HOPE-3) [EB/OL].Clinical Trials gov. (2010-05-08).http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00468923?term=NCT00468923&rank=1.

[19]Hueiming L,Anushka P,Alex B,et,al. Rationale and design of the Kanyini guidelines adherence with the polypill (Kanyini-GAP) study:a randomised controlled trial of a polypill-based strategy amongst Indigenous and non Indigenous people at high cardiovascular risk[J].BMC Public Health,2010,10:458.

[20]Anderson KM,Odell PM,Wilson PW,et al. Cardiovascular disease risk profiles[J]. Am Heart J,1991,121(1 Pt 2):293-8.

[21]Sanz G,Fuster V,Guzman L,et al. The fixed-dose combination drug for secondary cardiovascular prevention project:improving equitable access and adherence to secondary cardiovascular prevention with a fixed-dose combination drug. Study design and objectives[J]. Am Heart J,2011,162(5):811-7.

[22]Fixed Dose Combination Drug (Polypill) for Secondary Cardiovascular Prevention. (FOCUS) [EB/OL]. Clinical Trials gov. (2011-03-21). http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01321255?term=Trial+in+Secondary+FOCUS&rank=10.

[23]Carey KM,Comee MR,Donovan JL,et al. A polypill for all?Critical review of the polypill literature for primary prevention of cardiovascular disease and stroke[J]. Ann Pharmacother,2012,46(5):688-95.

[24]De Berardis G, Lucisano G, D'Ettorre A, et al. Association of aspirin use with major bleeding in patients with and without diabetes[J].JAMA,2012,307(21):2286-94.