置入冠狀動(dòng)脈支架房顫患者的三聯(lián)抗栓治療

石建平，趙夢(mèng)華，徐寶元

有高卒中風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者應(yīng)給予口服抗凝藥物以減少血栓栓塞事件的發(fā)生，而已置入冠狀動(dòng)脈支架的患者應(yīng)給予雙聯(lián)抗血小板治療以減少支架血栓形成等心血管事件。因此，對(duì)于置入冠狀動(dòng)脈支架的房顫患者而言，存在兩類(lèi)抗栓藥物不能互相替代，三聯(lián)抗栓治療又可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的兩難選擇。本文將對(duì)置入冠狀動(dòng)脈支架的房顫患者如何能夠在臨床獲益的同時(shí)又能將出血風(fēng)險(xiǎn)降至最低的抗栓治療策略進(jìn)行綜述。

1 房顫患者抗栓治療的有效性

對(duì)非瓣膜病房顫患者給予維生素K拮抗劑（VKA）治療的Meta分析結(jié)果表明，與安慰劑相比，VKA治療可使卒中或系統(tǒng)性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)降低64%，與阿司匹林相比可使此風(fēng)險(xiǎn)降低39%[1]。ACTIVE W試驗(yàn)結(jié)果表明，與單用阿司匹林相比，阿司匹林和氯吡格雷組成的雙聯(lián)抗血小板治療可使卒中或系統(tǒng)性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)降低28%[2]；而與雙聯(lián)抗血小板治療相比，華法林可使卒中或系統(tǒng)性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)降低42%[3]。但新近的RE-LY試驗(yàn)結(jié)果顯示，達(dá)比加群110mg/150mg（bid）可較華法林進(jìn)一步降低卒中風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還可降低顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)[4]，但達(dá)比加群尚未被批準(zhǔn)用于房顫患者預(yù)防卒中。

2006年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（ACC/AHA）和歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）以及2012年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）的指南均推薦房顫患者應(yīng)根據(jù)卒中風(fēng)險(xiǎn)的可能性大小進(jìn)行危險(xiǎn)分層以指導(dǎo)抗栓治療[5,6]。雖然2010年ESC房顫治療指南建議非瓣膜病房顫患者腦卒中和血栓栓塞的危險(xiǎn)分層采用CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)[7]，但2012年ACCP的房顫抗栓治療指南仍使用CHADS2評(píng)分系統(tǒng)。指南推薦CHADS2評(píng)分≥2分的患者應(yīng)給予VKA治療，CHADS2評(píng)分為1分的患者應(yīng)給予阿司匹林或VKA治療，CHADS2評(píng)分為0的患者應(yīng)給予阿司匹林治療[6]。

2 置入冠狀動(dòng)脈支架患者抗栓治療的有效性評(píng)價(jià)

CURE試驗(yàn)結(jié)果表明，置入冠狀動(dòng)脈支架后采用阿司匹林加氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療較單用阿司匹林或阿司匹林聯(lián)合華法林相比，可明顯降低因心血管事件死亡或心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)[8]。鑒于支架置入后血栓形成風(fēng)險(xiǎn)較高，指南推薦對(duì)置入裸金屬支架的患者應(yīng)予至少1個(gè)月的雙聯(lián)抗血小板治療，而對(duì)置入藥物涂層支架的患者應(yīng)至少給予1年的雙聯(lián)抗血小板治療[7]。對(duì)有高危出血風(fēng)險(xiǎn)置入裸金屬支架的患者應(yīng)至少給予2周雙聯(lián)抗血小板治療。而對(duì)有高危出血風(fēng)險(xiǎn)置入藥物涂層支架的患者，西羅莫司支架雙聯(lián)抗血小板治療使用最短時(shí)間為3個(gè)月，紫杉醇支架為6個(gè)月[7]。

對(duì)于已經(jīng)接受華法林治療的房顫患者，在行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入置入支架后的抗栓治療非常困難，臨床醫(yī)師需仔細(xì)權(quán)衡血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)，選擇合適的治療策略，包括VKA聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療的“三聯(lián)抗栓治療”或雙聯(lián)抗血小板治療。

3 三聯(lián)抗栓治療的有效性和安全性

到目前為止尚未見(jiàn)有與其他抗栓治療相比較、評(píng)估三聯(lián)抗栓治療有效性和安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。雖然沒(méi)有理由懷疑VKA聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療的有效性，但此種聯(lián)合治療有增加主要出血風(fēng)險(xiǎn)的可能。而急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者發(fā)生主要出血事件可使30天內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加5倍[9]。

對(duì)三聯(lián)抗栓治療患者的觀察性研究結(jié)果表明，30天主要出血發(fā)生率為0%至15%，但此發(fā)生率的上限來(lái)自于一規(guī)模很小的研究且很可能是無(wú)關(guān)項(xiàng)，因此可靠性并不高[10]。對(duì)包括10項(xiàng)研究共1349例接受三聯(lián)抗栓治療患者進(jìn)行的Meta分析結(jié)果表明，30天的主要出血事件發(fā)生率為2.2%（95%CI：0.7%～3.7%）[10]。這些研究中的大部分患者是因房顫給予華法林治療同時(shí)因置入冠狀動(dòng)脈支架給予雙聯(lián)抗血小板治療的患者。雖然上述評(píng)估三聯(lián)抗栓治療出血發(fā)生率的試驗(yàn)規(guī)模均較小，這些患者又被給予了不同的干預(yù)方法以及使用了不同的主要出血評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，因此存在較大的異質(zhì)性，但卻為三聯(lián)抗栓治療相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)提供了較為有用的估計(jì)證據(jù)。與撤除華法林（將增加卒中風(fēng)險(xiǎn)）或撤除雙聯(lián)抗血小板治療（將增加支架血栓形成風(fēng)險(xiǎn)）相比，置入裸金屬支架房顫患者給予三聯(lián)抗栓治療30天時(shí)主要出血發(fā)生率僅為2.2%，但給予三聯(lián)抗栓治療1年時(shí)主要出血發(fā)生率則高達(dá)12%，再次強(qiáng)調(diào)了三聯(lián)抗栓治療需縮短時(shí)程的重要性[11]。

4 治療策略的選擇

由于雙聯(lián)抗血小板治療適用于所有置入冠狀動(dòng)脈支架的患者，所以存在的挑戰(zhàn)是如何處理那些同時(shí)也必須接受華法林治療的患者。對(duì)處于卒中低風(fēng)險(xiǎn)（CHADS2評(píng)分0或1）和雖然有卒中高風(fēng)險(xiǎn)但不愿意接受三聯(lián)抗栓治療高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，可采用雙聯(lián)抗血小板治療。出血的主要危險(xiǎn)因素包括高齡（＞75歲）、嚴(yán)重腎功能障礙（肌酐清除率＜30ml/min）、近期胃腸道出血（＜6個(gè)月）、卒中史、高血壓控制不良（收縮壓＞160mmHg，舒張壓＞110mmHg，1mmHg=0.133kPa）[12]。對(duì)于無(wú)高危出血風(fēng)險(xiǎn)但有高危卒中風(fēng)險(xiǎn)（CHADS2評(píng)分≥2）的患者則應(yīng)考慮在雙聯(lián)抗血小板治療基礎(chǔ)上聯(lián)合華法林治療（圖1）。三聯(lián)抗栓治療的患者應(yīng)優(yōu)先考慮使用裸金屬支架，因?yàn)榉款澔颊咧萌肼憬饘僦Ъ芎蠼o予三聯(lián)抗栓治療的持續(xù)時(shí)間最短，僅需1個(gè)月。置入西羅莫司藥物涂層支架的房顫患者三聯(lián)抗栓治療的持續(xù)時(shí)間則為3個(gè)月，置入紫杉醇藥物涂層支架的房顫患者三聯(lián)抗栓治療的持續(xù)時(shí)間為6個(gè)月[7]。

能夠進(jìn)一步減少三聯(lián)抗栓治療患者出血風(fēng)險(xiǎn)的策略包括：①使用最低有效劑量的阿司匹林。阿司匹林應(yīng)使用已證明的最低有效劑量以減少胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)。有Meta分析結(jié)果表明阿司匹林（75～100）mg/d用于預(yù)防主要心血管事件的療效不低于高劑量組[13]。CURRENT OASIS-7研究結(jié)果表明，急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者接受侵入性治療時(shí)，阿司匹林（75～100）mg/d與（300～325）mg/d的療效相同，出血發(fā)生率亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[10]。②給予抑酸藥物以預(yù)防胃腸道出血。2008年，專(zhuān)家推薦將質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)用于接受雙聯(lián)抗血小板治療或抗血小板藥物聯(lián)合口服抗凝藥物治療的患者[14]。美國(guó)食品和藥物管理局隨后根據(jù)觀察性資料發(fā)布了有關(guān)聯(lián)合使用氯吡格雷和質(zhì)子泵抑制劑有可能影響氯吡格雷療效的警告[15,16]，但來(lái)自于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的近期證據(jù)對(duì)此提出了質(zhì)疑[17]。③控制國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）達(dá)標(biāo)，因?yàn)橐坏㊣NR高于靶目標(biāo)治療范圍，出血風(fēng)險(xiǎn)則會(huì)迅速增加。指南推薦三聯(lián)抗栓治療患者的INR目標(biāo)是2～2.5[6]，但其安全性和有效性并未經(jīng)過(guò)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證實(shí)。

圖1 置入冠狀動(dòng)脈支架房顫患者的抗栓治療決策流程

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