普羅布考對冠心病患者氧化還原態(tài)失衡的影響

王麗霞，羅萍，段紅艷，楊海濤，許先靜，黃彥生

氧化應(yīng)激損傷與冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)性已得到廣泛認同，現(xiàn)已被認為是冠狀動脈粥樣硬化的的重要發(fā)病機制之一[1]。目前冠狀動脈粥樣硬化治療的主要方案以降血脂為基礎(chǔ)，普羅布考和考來烯胺兩種藥物具有相似的降脂效應(yīng)，但考來烯胺卻不具備普羅布考的抗氧化效應(yīng)[2]。本研究旨在評價兩種藥物的臨床療效和對血管內(nèi)皮功能的影響，以觀察抗氧化效應(yīng)對于冠心病的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組 依據(jù)2011年中華醫(yī)學會心血管病學分會等制定的冠心病診斷標準[3]，納入2009年1月～2011年12月冠心病伴高膽固醇血癥患者221例，其中男性119例，女性102例，平均（60.2±16.7）歲。其中陳舊性心肌梗死58例，心絞痛163例。排除風濕性心臟病、肺心病、原發(fā)性心肌病、心肌炎和大動脈炎等，并排除嚴重的肝、腎功能不全，腎病綜合征，難以控制的糖尿病，惡性腫瘤，精神病及隨訪資料不完整者。

將入選者隨機分為普羅布考組（n=112）和考來烯胺組（n=109）。兩組均給予常規(guī)治療（β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、阿司匹林、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，普羅布考組有56例每日晨口服5-單硝酸異山梨醇酯緩釋膠囊50mg，考來烯胺組有58例每日晨口服5-單硝酸異山梨醇酯緩釋膠囊50mg）。普羅布考組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用普羅布考（0.5g，bid，早、晚餐時服用）（商品名之樂，山東齊魯制藥廠生產(chǎn)）?？紒硐┌方M給予考來烯胺（8g，bid，早晚口服）（商品考來烯胺散，江蘇省南京石山頭制藥廠生產(chǎn)）。均連服8周。

1.2 研究方法 ①統(tǒng)計用藥前后每日心絞痛發(fā)作次數(shù)和每日硝酸甘油消耗量，并記錄心率、血壓、心電圖及24h動態(tài)心電圖的變化，同時觀察藥物的安全性和耐受性。②在治療前及治療后8周清晨空腹采血，采用促酶法測定膽固醇（TC）和甘油三脂（TG），過氧化氫酶（CAT）清除法測定低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），特異性放射免疫均相競爭法測定內(nèi)皮素-1（ET-1），硝酸還原酶法測定一氧化氮（NO），熒光光度法測量檢測還原型谷胱甘肽（GSH）和氧化型谷胱甘肽（GSSG）。③GSH/GSSG氧化還原電位采用Nernst[4]方程，即Eh（mV）=E0+（RT/nF）ln（[Ox]/[Re]）。E0為氧化還原電對的標準電位，R為氣體常數(shù)，T為絕對溫度， n為電子轉(zhuǎn)移數(shù)目，F(xiàn)為Faraday常數(shù)，Ox為氧化物質(zhì)濃度，Re還原物質(zhì)濃度。根據(jù)2GSH ←→ GSSG，Eh（GSH/GSSG）＝E0＋（RT/2F）ln（[GSSG]/([GSH]2)。其中， E0為GSH-GSSH的標準電位值，以血液pH值=7.4時，標準E0為-264mV。

1.3 療效判定 按照2009年中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局頒發(fā)的《心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導原則》進行評定。心絞痛療效判定標準：顯效：同等勞累程度不引起心絞痛或心絞痛發(fā)作次數(shù)減少80%以上，硝酸甘油消耗量減少80%以上；有效：心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油減少50%～80%；無效：心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油消耗量減少不到50%；加重：心絞痛發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時間增加，硝酸甘油消耗量增加。心電圖療效判定[5]：顯效：靜息心電圖恢復正常；有效：相關(guān)導聯(lián)降低的ST段于治療后回升0.15mv，但未正?；蛑饕獙?lián)T波變淺達50%或T波由平坦轉(zhuǎn)為直立；無效：靜息心電圖與治療前基本相同。

1.4 統(tǒng)計學方法 全部數(shù)據(jù)采用SPSS12.0統(tǒng)計分析軟件包進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以均數(shù)±標準差（）表示，均數(shù)間的比較2采用t檢驗，有效率（或改善率）的比較采用χ檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 研究方法 兩組年齡、性別、吸煙、血糖、血壓、肌酐等均無明顯差別（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 兩組患者的一般資料（）

表1 兩組患者的一般資料（）

注：吸煙指數(shù)：每天吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)

項目 考來烯胺組（n=109） 普羅布考組（n=112）男性（n，%） 59（54.13） 60（53.57）年齡（歲） 60.2±14.9 60.3±15.8吸煙指數(shù)（支 . 年） 603 598血壓（mmHg） 129±16.3 130±15.8空腹血糖（mmol/L） 5.5±2.3 5.4±2.4肌酐（μmol/l） 60.6±15.1 56.4±12.3

2.2 普羅布考和考來烯胺治療效果 治療8周后，普羅布考組2例因腹瀉退出實驗，考來烯胺組3例因便秘退出實驗。兩組TC和LDL-C均顯著減低（P＜0.05），TG下降，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；普羅布考組NO升高，ET-1減低，NO/ ET-1顯著升高，但考來烯胺組上述指標治療前后無變化；普羅布考組GSH、GSH/GSSG顯著增高，GSSG、GSH/GSSG氧化還原電位顯著減低，向還原方向偏移；考來烯胺組GSH、GSH/GSSG、GSSG、GSH/GSSG氧化還原電位均無顯著變化（表2）。

2.3 臨床及心電圖療效比較 兩組患者經(jīng)過治療后臨床癥狀和心電圖均獲得了明顯改善，但普羅布考組的臨床有效率高于考來烯胺組（77.1% vs.66.7%，P＜0.05）；心電圖改善有效率高于考來烯胺組（75.0% vs. 64.5%，P＜0.05）。

表2 普羅布考及考來烯胺療效比較（）

表2 普羅布考及考來烯胺療效比較（）

注：與治療前相比，aP＜0.05，bP＜0.01。

檢測項目 普羅布考（n=112） 考來烯胺（n=109）治療前 治療后 治療前 治療后TC（mmol/L） 5.68±1.47 3.94±1.36a 5.73±1.52 4.15±1.29a LDL-C（mmol/L） 3.43±1.36 2.28±1.11a 3.47±1.35 2.56±1.06a TG（mmol/L） 1.73±0.66 1.65±0.59 1.72±0.67 1.69±0.57 NO（μmol/L） 48.41±16.53 64.40±18.86b 48.13±15.92 49.42±17.51 ET-1（ng/L） 154.43±63.06 121.71±59.11a 154.77±62.35 151.36±58.56 NO/ET-1 0.31±0.16 0.53±0.19b 0.31±0.17 0.32±0.17 GSH（μmol/L） 284.23±38.23 321.27±56.47b 284.31±38.05 289.46±40.89 GSSG（μmol/L） 34.51±1.74 31.92±1.59a 34.23±1.72 33.28±1.66 GSH/GSSG 8.24±1.18 10.06±1.70b 8.31±1.21 8.61±1.27 Eh =GSSG/GSH（mV） -135.83±1.34 -142.61±1.39a -136.03±1.37 -137.23±1.65

3 討論

新近研究表明，在動脈粥樣硬化發(fā)病的諸多危險因子中，如膽固醇異常升高、高血壓、糖尿病、吸煙、高同型半胱氨酸血癥等，均有氧化應(yīng)激的參與，氧化應(yīng)激通過引起脂質(zhì)過氧化，內(nèi)皮細胞、巨噬細胞、平滑肌細胞的氧化損傷進而促進動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，與動脈粥樣硬化有著非常密切的關(guān)系[6]。

近年來多數(shù)學者認為粥樣硬化病變的形成是動脈對內(nèi)膜損傷作出的炎癥—纖維增生性反應(yīng)的結(jié)果。而內(nèi)皮細胞功能障礙（即內(nèi)皮細胞產(chǎn)生和釋放內(nèi)皮素、一氧化氮、前列環(huán)素、血栓素A 等血管舒縮因子平衡失調(diào)）被認為是這一過程的始動因素和中心環(huán)節(jié)[7]。

普羅布考為抗氧化血脂調(diào)節(jié)藥，能抑制泡沫細胞的形成，延緩動脈粥樣硬化斑塊的形成，消退已形成的動脈粥樣硬化斑塊。其降脂作用是通過降低TC合成與促進TC分解使TC和LDL-C降低，并能夠改變高密度脂蛋白（HDL-C）亞型的性質(zhì)和功能，使血HDL-C膽固醇減低，而對TG的影響較小[8]?？紒硐┌窞榻的懝檀妓幬?，又名消膽胺。該藥是一種苯乙烯型堿陰離子交換樹脂，屬膽酸螯合劑調(diào)脂藥，其調(diào)脂機制是阻止膽酸或TC從腸道吸收、促進膽酸或TC隨糞便排出，促進TC的降解[9]。

研究表明，動脈粥樣硬化患者谷胱甘肽氧化還原態(tài)指標向氧化方向偏移，且與病變的發(fā)展平行，提示其可能與動脈粥樣硬化發(fā)展間具有密切的內(nèi)在關(guān)系[10]。本研究結(jié)果顯示，治療8周后，普羅布考組GSH、GSH/GSSG顯著增高，GSSG、GSH/GSSG氧化還原電位顯著減低，提示普羅布考組預后改善較考來烯胺組明顯可能與治療后普羅布考糾正了氧化還原態(tài)偏移有關(guān)[11]。另外，冠心病患者應(yīng)用普羅布考治療8周后，舒血管物質(zhì)NO及抑制縮血管物質(zhì) ET-1釋放增加，NO可保護內(nèi)皮細胞免受氧化損傷而抗動脈粥樣硬化，普羅布考可通過增加一氧化氮合酶（NOS），促進NO生成，預防NO失活并減少血管氧化損傷[12]，因此普羅布考組與考來烯胺組雖降脂作用接近，但臨床癥狀和心電圖改善更為明顯，同時對于內(nèi)皮細胞氧化還原狀態(tài)改善優(yōu)于考來烯胺組。

因此，矯正谷胱甘肽氧化還原態(tài)偏移能夠在降脂基礎(chǔ)上提高對冠心病的治療效果，提高患者預后，而這可能是針對動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的氧化應(yīng)激損傷機制的一條新的合理思路。

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