小兒退熱藥的合理選擇

陳華， 沈潔

體溫升高是人體的自然防御反應(yīng)，可使機(jī)體合成增加，吞噬細(xì)胞活性增強(qiáng)，有時(shí)還有助于診斷和愈后的判斷［1，2］。發(fā)熱可能由病毒或細(xì)菌引起，持續(xù)高體溫可誘發(fā)高熱驚厥。在排除小兒由于哭鬧、進(jìn)食、運(yùn)動(dòng)、衣被過(guò)厚、室溫等因素的影響后，一般認(rèn)為患兒低熱時(shí)不主張使用藥物降溫，而退熱藥應(yīng)用的適應(yīng)證如下［3］：（1）體溫＞38.0℃，且既往有熱性驚厥病史者；（2）體溫38.5～39.0℃，伴全身不適感者；（3）高熱及超高熱患者（＞39℃）；（4）發(fā)熱患者，無(wú)論熱度如何，伴全身中毒癥狀者。

1 兒童常用退熱藥及其特點(diǎn)

1.1 撲熱息痛（對(duì)乙酰氨基酚）代表藥：泰諾林、小兒百服寧、對(duì)乙酰氨基酚栓、對(duì)乙酰氨基酚灌腸液。對(duì)乙酰氨基酚屬于非那西丁的代謝產(chǎn)物，通過(guò)抑制環(huán)氧化酶，選擇性抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞前列腺的合成，導(dǎo)致外周血管的擴(kuò)張、出汗而達(dá)到解熱的作用［4］。因其起效較快，作用強(qiáng)且安全而被世界各國(guó)廣泛推薦和使用。目前該藥是世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的＞2個(gè)月嬰兒和兒童高熱的首選用藥。兒童常規(guī)用法：口服：每次10～15mg／kg，每4～6小時(shí)1次；3～12歲的小兒每24小時(shí)不超過(guò)5次，療程不超過(guò)5d。直腸給藥：3～12歲小兒0.05～0.13g，每日1次。該藥吸收快速而完全，口服30min內(nèi)產(chǎn)生退熱作用，但控制體溫的時(shí)間相對(duì)要短，2～4h。該藥有明顯的劑量依賴(lài)性，即隨劑量上升而療效上升。常規(guī)劑量下，對(duì)乙酰氨基酚的不良反應(yīng)很少，偶爾可引起惡心、嘔吐、出汗、腹痛、皮膚蒼白等，少數(shù)病例可發(fā)生過(guò)敏性皮炎（皮疹、皮膚瘙癢等）、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、高鐵血紅蛋白血癥、貧血、肝腎功能損害等，很少引起胃腸道出血；但長(zhǎng)期大量使用會(huì)導(dǎo)致肝腎功能異常［5］，也可增加?jì)雰合陌l(fā)病率［6］。

1.2 布洛芬（異丁苯丙酸）代表藥：恬倩、美林、布洛芬栓。布洛芬為環(huán)氧化酶抑制劑［4］，即抑制前列腺素E2合成，有抑制腫瘤壞死因子的釋放，其退熱作用是通過(guò)抑制下丘腦前列腺素的合成，同時(shí)刺激垂體后葉血管加壓素和黑細(xì)胞雌激素，增加散熱過(guò)程，并使體溫中樞的調(diào)控點(diǎn)下移而達(dá)到退熱效果，散熱效果維持時(shí)間長(zhǎng)，且毒性低。兒童常規(guī)用法：1～12歲兒童用量如下：（1）混懸液：5～10mg／kg口服，每日不超過(guò)4次［7］；（2）緩釋混懸液：推薦劑量為20mg／（kg·d），分2次服用。兒童每日最大劑量210g，使用前搖勻。（3）栓劑：＜3歲每次1支，每日最多2次。布洛芬退熱平穩(wěn)且持久，控制退熱時(shí)間均為6h左右，最高可達(dá)8h。而且它對(duì)于39℃以上高熱退熱的效果比對(duì)乙酰氨基要好。但布洛芬有輕度的胃腸道不適，偶有皮疹和耳鳴、頭痛、影響凝血功能及轉(zhuǎn)氨酶升高等，也有引起胃腸道出血和加重潰瘍的報(bào)道［8］，其在脫水、血容量低和心輸出量低的狀態(tài)下偶見(jiàn)可逆的腎損傷，過(guò)量服用可能有中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制、癲癇發(fā)作等副反應(yīng)［9］。所以一般用于3歲以上高熱患兒。

1.3 賴(lài)氨匹林 是賴(lài)氨酸和阿司匹林的結(jié)合物，毒性有所降低，為環(huán)氧化酶抑制劑，減少前列腺素的合成，具有解熱、鎮(zhèn)痛、消炎的作用［10］。兒童常用劑量：每次5～10mg／kg，以注射用水或生理鹽水溶解后肌肉注射。解熱作用強(qiáng)，起效快，作用緩和而持久，可避免口服阿司匹林和布洛芬對(duì)胃腸道的刺激。但因其含有阿司匹林，長(zhǎng)期應(yīng)用可能誘發(fā)瑞氏綜合征，或誘發(fā)過(guò)敏性休克和哮喘重度發(fā)作［11］。該藥在兒童（尤其是有發(fā)熱及脫水者）易出現(xiàn)毒性反應(yīng)，12歲以下兒童，尤其是有發(fā)熱及脫水者慎用，3個(gè)月以下嬰兒禁用。

1.4 尼美舒利 代表藥：瑞芝清。尼美舒利是新一代非甾體類(lèi)抗炎藥，可高度選擇性抑制炎癥性前列腺素合成酶（COX－2）的活性，減少激活的中性粒細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基，清除已形成的次氯酸和氯胺從而抑制蛋白水解酶（包括彈性蛋白和金屬蛋白酶）的釋放，起到強(qiáng)大的退熱、抗炎和鎮(zhèn)痛作用［12，13］。然而近幾年隨著該藥的廣泛應(yīng)用，其嚴(yán)重的不良反應(yīng)多有報(bào)告，尤其是藥源性肝損害（如肝炎、肝衰竭）及腎臟損害（如血尿、少尿）［14］。2011－05－20國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局宣布，綜合“尼美舒利”口服制劑不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告、國(guó)內(nèi)外研究和監(jiān)管情況以及專(zhuān)家意見(jiàn)，決定調(diào)整“尼美舒利”臨床使用，禁止其用于12歲以下兒童。

1.5 復(fù)方氨基比林（安痛定）其組成為每支含氨基比林100mg，安替比林40mg，巴比妥18mg（每支2mL）。用法：2歲以下每次0.5～1mL，2～5歲每次1～2mL，＞5歲每次2mL。該藥只有注射劑。其在短期內(nèi)反復(fù)多次應(yīng)用易發(fā)生急性顆粒性白細(xì)胞缺乏癥而至生命危險(xiǎn)；對(duì)某些患兒來(lái)說(shuō)，還可誘發(fā)急性溶血性貧血。此外，如注射劑量過(guò)大會(huì)使患兒出汗過(guò)多、體溫驟降，引起虛脫［15］。因此，復(fù)方氨基比林嬰幼兒禁用，年長(zhǎng)兒慎用。

1.6 復(fù)方鋅布顆粒 組成成分：葡萄糖酸鋅、布洛芬、馬來(lái)酸氯苯那敏。布洛芬具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎；葡萄糖酸鋅能抑制病毒復(fù)制；鋅離子和馬來(lái)酸氯苯那敏具有控制鼻病毒和單純皰疹病毒復(fù)制的作用，能抑制肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺類(lèi)物質(zhì)，使上呼吸道充血癥狀減輕，分泌減少［4］。兒童常用劑量：口服給藥，每日最大劑量不超過(guò)1袋，1個(gè)療程不超過(guò)7d。

2 中藥退熱藥

代表藥：紫雪口服液、小兒鼓翹清熱顆粒、馥感啉口服液等。早在唐代，孫思邈提出外感及內(nèi)傷均可發(fā)熱。宋·錢(qián)仲陽(yáng)更為細(xì)述為“赤者熱也隨癥治之……”隨癥治之就是要根據(jù)不同的病因而采用不同的藥物來(lái)解決“熱”的問(wèn)題。紫雪口服液：清熱解毒，止痙開(kāi)竅。用法：1歲以?xún)?nèi)，每次2mL；＜5歲，每增加1歲，服用量增0.5mL；5歲以上酌情服用，每日2次。小兒鼓翹清熱顆粒：疏風(fēng)解毒，清熱導(dǎo)滯，用于小兒熱風(fēng)感冒挾滯癥。用法：6個(gè)月至1歲，每次1～2g；～3歲，每次2～3g；～6歲，每次3～4g；～9歲，每次4～5g；10歲以上，每次6g，每日3次。馥感啉口服液：清熱解毒，止咳平喘，益氣疏表。用法：1歲以?xún)?nèi)，每次5mL，每日3次；1～3歲，每次10mL，每日3次；～6歲，每次10mL，每日4次；～12歲，每次10mL，每日5次。發(fā)熱多為病毒性感染，中藥治療有一定的優(yōu)勢(shì)。其作用持久，副反應(yīng)較小，但最大的缺點(diǎn)藥味口味差，小兒的服藥依從性差，不方便幼兒使用。

3 應(yīng)用退熱藥的注意事項(xiàng)

（1）口服退熱藥一般可4～6h1次，每日不超過(guò)4次；（2）盡量選用一種退熱藥，聯(lián)合使用應(yīng)注意適應(yīng)證；（3）應(yīng)盡量飯后服用，不宜空腹給藥，以避免藥物對(duì)胃腸道的刺激；（4）服用時(shí)應(yīng)多飲水，及時(shí)補(bǔ)充電解質(zhì)，以利于排汗降溫，防止發(fā)生虛脫；（5）反復(fù)使用退熱藥時(shí)要勤查血常規(guī)以檢測(cè)粒細(xì)胞數(shù)是否減少；（6）退熱藥療程不易超過(guò)1周，熱退即停服。體弱、失水、虛脫患兒不易再給予解熱發(fā)汗藥物以免加重病情。

綜上所述，小兒最安全有效的退熱藥為對(duì)乙酰氨基酚和布洛芬，但其不能預(yù)防高熱驚厥的發(fā)生［16］，對(duì)嚴(yán)重持續(xù)性高熱，二者可交替服用。即：先服用布洛芬10mg／kg，4h后服用對(duì)乙酰氨基酚15mg／kg；或先服用對(duì)乙酰氨基酚12.5mg／kg，后服用布洛芬5mg／kg［17］。退熱藥只是對(duì)癥治療，藥效只能持續(xù)數(shù)小時(shí)，體內(nèi)藥理作用消除后，體溫將再度上升。兒童發(fā)熱多具有自限性，一般不會(huì)危及生命，因此，選用退熱藥的主要依據(jù)是其具有療效及副反應(yīng)大小，并應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下合理用藥。

［1］Oxman AD，Sackett DL，Guyatt GH.Users＇guides to the medical literature.I.How to get started.The Evidence－Based Medicine Working Group［J］.JAMA，1993，270（17）：2093－2095.

［2］Scottish Intercollegiate Guidelines Network.SIGN 50A Guideline developer＇s hangbook.No.50［M］.Edinburgh：Scottish Intercollegiate Guidelines Network，2001.

［3］Ray JG.Screening and active management reduced perinatal complications more than routine care in gestational diabetes［J］.ACP J Club，2005，143（3）：65.

［4］孫作梅，王玉玲.淺談?chuàng)錈嵯⑼吹淖饔脵C(jī)制與合理使用［J］.中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2010，4（7）：158－159.

［5］Dart RC，Bailey E.Does therapeutic use of acetaminophen cause acute liver failure［J］.Pharmacotherapy，2007，27（9）：1219－1230.

［6］李文紅.哮喘可能與濫用撲熱息痛有關(guān)［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)：內(nèi)科學(xué)分冊(cè)，2001，28（1）：20.

［7］Leroy S，Mosca A，Landre－Peigne C，et al.Ibuprofen in childhood：evidence－based review of efficacy and safety［J］.Arch Pediatr，2007，14（5）：477－484.

［8］蘇華，周曉東，馬愛(ài)華.常用藥物引起的胃腸道不良反應(yīng)及預(yù)防［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2004，6（1）：321.

［9］婁丹，李巧珍，張靈珍.兒科常用幾種退熱藥物的效果和安全性觀察［J］.中國(guó)誤診學(xué)雜志，2004，4（9）：1478.

［10］周金梅，周沈融.賴(lài)氨匹林治療小兒高熱療效觀察［J］.小兒急救醫(yī)學(xué)，2004，11（2）：104.

［11］陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學(xué)［M］.16版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：181－197.

［12］劉鴻麗，李鳳俠.尼美舒利顆粒治療兒童發(fā)熱的療效觀察［J］.兒科藥學(xué)雜志，2009，15（2）：221.

［13］葉惠堯.尼美舒利退熱療效觀察［J］.中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2009，16（6）：32－33.

［14］Kerola M，Vuolteenaho K，Kosonen O，et al.Effects of nime－sulide，acetylsalicylic acid，ibuprofen and nabumetone on cyclooxygenase－1－and cyclooxygenase－2－mediated prostanoid production in healthy volunteers ex vivo［J］.Basic Clin Pharmacol Toxicol，2009，104（1）：17－21.

［15］董軒.肌肉注射安痛定致嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)1例［J］.現(xiàn)代保?。横t(yī)學(xué)創(chuàng)新研究，2008，5（17）：187－188.

［16］Van Esch A，Van Steensel－Moll HA，Steyerberg EW，et al.Antipyretic efficacy of ibuprofen and acetaminophen in children with febrile seizures［J］.Arch Pediatr Adolesc Med，1995，149（6）：632－637.

［17］Nabulsi MM，Tamim H，Mahfoud Z，et al.Alternating ibuprofen and acetaminophen in the treatment of febrile children：a pilot study［J］.BMC Med，2006，4：4.