益腎活血藥治療小兒原發(fā)性腎病綜合征的系統(tǒng)評價

邱彩霞， 鄭健， 黃蘇萍

小兒原發(fā)性腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）是由多種原因引起的腎小球基底膜通透性增高導致以大量蛋白尿、全身性浮腫、低蛋白血癥為臨床特點的疾病。NS發(fā)病率達16／10 000［1］，是常見的兒童腎臟疾病之一。在美國，由于長期服用糖皮質(zhì)激素，NS患兒罹患肥胖癥、糖尿病的概率遠遠高于過去10年。近幾年來，印度、歐洲、美國等已改變其傳統(tǒng)療法，加用環(huán)保霉素A、麥考酚酸嗎乙酯、銀杏葉提取物等以減少每日激素用量［2，3］。在日本，許多學者研究漢方治療小兒NS，其中報道最多的是柴苓湯和糖皮質(zhì)激素的并用方案［4］。在國內(nèi)亦有大量臨床與實驗研究表明，益腎活血藥對NS療效確切［5］。為了系統(tǒng)評價益腎活血藥治療NS的研究質(zhì)量和療效，本研究采用循證醫(yī)學方法，對國內(nèi)外有關(guān)益腎活血藥治療NS的隨機對照試驗進行Meta分析，旨在為臨床工作者提供更可靠的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 NS診斷標準 依據(jù)中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟病學組2001年寧波會議制訂的NS和頻繁復(fù)發(fā)性腎病的診斷標準［6］。

1.2 文獻納入標準 （1）臨床隨機對照試驗，按Cochrane慣例，文中提及“隨機”字樣即可算作隨機試驗；（2）患兒年齡為2～18歲，病程≤5年；（3）觀察組干預(yù)措施為益腎活血類中藥膠囊、湯劑、丸劑、中藥注射液等聯(lián)合西藥治療，對照組為單純西藥治療。

1.3 文獻排除標準 （1）綜述、專家經(jīng)驗總結(jié)、評價性文章、理論闡述；（2）無隨機對照，或中藥與中藥對照試驗；（3）動物試驗、專門的不良反應(yīng)報道及藥理學、藥代動力學等非臨床試驗研究；（4）患兒合并心腦血管、肝、肺和造血系統(tǒng)等嚴重危及生命的原發(fā)性疾病，或先天性、遺傳性、繼發(fā)性NS患兒。

1.4 文獻檢索策略

1.4.1 數(shù)據(jù)庫 國外選擇PubMed，國內(nèi)選擇中國知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫、重慶維普全文期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫、中國優(yōu)秀碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫、中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫等。

1.4.2 檢索方法 （1）檢索詞：兒、腎病綜合征、PNS、水腫、中藥、益腎、活血等；（2）檢索字段：PubMed設(shè)定為“主題詞”字段，中國知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫等設(shè)為“關(guān)鍵詞”字段；（3）檢索年限：均設(shè)定為2000－01／2011－07。

1.4.3 文獻資料提取 收集合格文獻相關(guān)信息，主要包括：（1）觀察組與對照組患兒的基線情況和疾病狀況；（2）實驗設(shè)計、納入與排除標準、研究時間和隨訪時間、干預(yù)措施、結(jié)果測量指標；（3）反應(yīng)納入研究方法學質(zhì)量的指標。

1.5 文獻質(zhì)量評價 采用國際上通行的Jadad評分方法，包含（1）描述隨機方法；（2）盲法；（3）失訪情況?？偡譃?分，≥3分為高質(zhì)量研究。質(zhì)量評價由兩位研究者獨立進行，若遇分歧，討論或咨詢第三方的意見達成一致。

1.6 觀察指標 膽固醇、三酰甘油、血栓素B2、6－酮－前列腺素1a、CD3、CD4、CD8、CD4／CD8、復(fù)發(fā)率、臨床療效、血漿白蛋白、24h尿蛋白定量、皮質(zhì)醇等13項指標。

1.7 統(tǒng)計學方法 采用國際循證醫(yī)學協(xié)作網(wǎng)Cochrane提供的RevMan 5.0統(tǒng)計軟件進行 Meta分析。計數(shù)資料用比值比（OR）或相對危險度（RR）為療效分析統(tǒng)計量，計量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標準化均數(shù)差（SMD），區(qū)間估計采用95%可信區(qū)間（CI）表示。各納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗，若各研究間有統(tǒng)計學同質(zhì)性（P＞0.1），采用固定效應(yīng)模型進行分析；若存在異質(zhì)性，分析其異質(zhì)來源，對可能導致異質(zhì)性的因素進行亞組分析。若納入研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無臨床意義時（P＜0.1），采用隨機效應(yīng)模型進行分析。如各組間異質(zhì)性過大，則采用描述性分析。用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索情況 最初檢出文獻20 873篇，中文20 702篇，英文171篇。閱讀文題、摘要，根據(jù)納入／排除標準進行3輪篩選，檢出84篇文獻，中文82篇，英文2篇。進一步閱讀全文，剔除重復(fù)發(fā)表和低質(zhì)量文獻，最后納入13個隨機對照試驗，其中中文13篇，英文0篇，根據(jù)Jadad評分，本研究納入的13篇文獻均為3分。

2.2 納入文獻基線情況 見表1。13個隨機對照試驗中均注明在性別、年齡、體重指數(shù)及NS病程等方面，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.3 Meta分析結(jié)果 13個隨機對照試驗共觀察了28個指標，選擇出現(xiàn)頻次最多的13個指標作為本次系統(tǒng)評價的結(jié)局指標，分為3類進行統(tǒng)計，分別比較觀察組與對照組治療前后高凝狀態(tài)、免疫功能、臨床療效以及皮質(zhì)醇水平。

2.3.1 高凝狀態(tài)指標

2.3.1.1 膽 固 醇 共 有5個 研 究［8，9，11，16，17］，納 入271例患兒，其中觀察組139例，對照組132例。異質(zhì)性檢驗P＝0.58，研究間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果：WMD＝－1.63（95%CI：－1.99～－1.26），差異有統(tǒng)計學意義，提示觀察組在降低總膽固醇方面優(yōu)于對照組，見圖1。

表1 納入文獻基本情況

2.3.1.2 三酰甘油 共有4個研究［8，9，11，16］，納入 211例患兒，其中觀察組109例，對照組102例。異質(zhì)性檢驗P＝0.12，研究間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果：WMD＝－0.23（95%CI：－0.40～－0.05），差異有統(tǒng)計學意義，提示觀察組在降低三酰甘油方面優(yōu)于對照組，見圖1。

2.3.1.3 血栓素 B2 共有3個研究［8，9，16］，納入153例患兒，其中觀察組80例，對照組73例。異質(zhì)性檢驗P＝0.35，研究間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果：WMD＝－193.10（95%CI：－238.49～－147.71），差異有統(tǒng)計學意義，提示觀察組在降低血栓素B2方面優(yōu)于對照組，見圖1。

圖1 觀察組和對照組膽固醇、三酰甘油、血栓素B2下降程度比較的Meta分析

2.3.1.4 6－酮－前列腺素1a 共有3個研究［8，9，16］，納入153例患兒，其中觀察組80例，對照組73例。異質(zhì)性檢驗P＝0.08，采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果：WMD＝65.36（95%CI：31.39～99.32），差異有統(tǒng)計學意義，提示觀察組在改善6－酮－前列環(huán)素1a水平方面優(yōu)于對照組，見圖2。

圖2 觀察組和對照組改善6－酮－前列腺素1a水平方面的Meta分析

2.3.2 免疫功能指標

2.3.2.1 CD3 共有4個研究［7，13，15，19］，納入223患兒，其中觀察組115例，對照組108例。異質(zhì)性檢驗P＝0.18，研究間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果：WMD＝1.92（95%CI：0.38～3.46），差異有統(tǒng)計學意義，提示觀察組在改善CD3方面優(yōu)于對照組，見圖3。

圖3 觀察組和對照組改善CD3方面的Meta分析

2.3.2.2 CD4、CD8、CD4／CD8 均出自同樣4個研究［7，13，15，19］，納入223例患兒，其中觀察組115例，對照組108例。異質(zhì)性檢驗P＝0.11，0.02，0.004，采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析，結(jié)果：在改善CD4方面WMD＝3.48（95%CI：1.73～5.22），降低 CD8方面WMD＝－2.58（95%CI：－4.70～－0.45），糾正CD4／CD8比例失調(diào)方面WMD＝0.24（95%CI：0.11～0.36），觀察組均優(yōu)于對照組，見圖4。

圖4 觀察組和對照組改善CD4、降低CD8、糾正CD4／CD8比例失調(diào)方面的Meta分析

2.3.3 臨床療效

2.3.3.1 復(fù)發(fā)率 共有8個研究［7，8，12－15，17，19］，納入448例患兒，其中觀察組227例，對照組221例。異質(zhì)性檢驗P＝0.96，研究間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果：OR＝0.24（95%CI：0.15～0.36），差異有統(tǒng)計學意義，提示觀察組減少NS復(fù)發(fā)方面優(yōu)于對照組，見圖5。

2.3.3.2 臨床療效 共有5個研究［11，12，15，18，19］，納入268例患兒，其中觀察組144例，對照組124例。異質(zhì)性檢驗P＝0.66，研究間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果：OR＝3.91（95%CI：1.95～7.81），差異有統(tǒng)計學意義，提示觀察組在改善臨床療效方面優(yōu)于對照組，見圖5。

圖5 觀察組和對照組在降低復(fù)發(fā)率、改善臨床療效方面的Meta分析

2.3.3.3 血漿白蛋白 共有8個研究［7－11，16－18］，納入483例患兒，其中觀察組250例，對照組233例。異質(zhì)性檢驗P＝0.28，研究間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果：WMD＝4.18（95%CI：3.26～5.11），差異有統(tǒng)計學意義，提示觀察組在升高血漿白蛋白方面優(yōu)于對照組，見圖6。

圖6 觀察組和對照組在升高血漿白蛋白方面的Meta分析

2.3.3.4 24h尿蛋白定量 共有9個研究［7－11，14，16－18］，納入533例患兒，其中觀察組272例，對照組261例。異質(zhì)性檢驗P＜0.000 01，采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析，結(jié)果：WMD＝－0.53（95%CI：－0.89～－0.17），差異有統(tǒng)計學意義，提示觀察組在降低24h尿蛋白定量方面優(yōu)于對照組，見圖7。

圖7 觀察組和對照組在降低24h尿蛋白定量方面的Meta分析

2.3.4 皮質(zhì)醇水平 共有 3 個研究［8，15，16］，納入114例患兒，其中觀察組64例，對照組50例。異質(zhì)性檢驗P＝0.85，研究間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果：WMD＝18.96（95%CI：－0.53～38.46），提示在提高皮質(zhì)醇水平方面兩組差異無統(tǒng)計學意義，見圖8。

圖8 觀察組和對照組在提高皮質(zhì)醇水平方面的Meta分析

2.3.5 安全性 13個研究中觀察組和對照組在臨床試驗期間未出現(xiàn)不良反應(yīng)及毒副反應(yīng)。血尿常規(guī)、肝腎功能檢查在治療前后比較，均未出現(xiàn)與藥物治療相關(guān)的異常變化。

2.4 發(fā)表偏倚評估 利用RevMan 5.0軟件繪制固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型漏斗圖，分別見圖9、10，漏斗圖顯示散點分布左右較為對稱，提示發(fā)表偏倚較小。

圖9 固定效應(yīng)模型漏斗圖

圖10 隨機效應(yīng)模型漏斗圖

3 討論

本研究納入的13個隨機對照試驗有10個采用數(shù)字隨機分組，余3個未說明。2個采用雙盲，但查其給藥方式，與雙盲法不符。2個單盲，其余均未說明。納入文獻均對隨訪做出描述。納入文獻均為Jadad評為3分，13篇均為高質(zhì)量文獻。

13篇納入文獻的研究主要為中藥復(fù)方，中藥干預(yù)措施包括：中藥湯劑、顆粒劑。研究涉及的益腎藥有黃芪、太子參、生地、山茱萸、山藥、巴戟天、龜甲、鹿角、益母草、淫羊藿等；活血藥有丹參、牡丹皮、水蛭、大黃、白茅根等；尚有清熱藥如白花蛇舌草、繡花針、山荔枝、土茯苓、黃柏、玄參等。復(fù)方中出現(xiàn)頻次最多及用量最大的藥物是黃芪，主方主要為六味地黃丸。

本研究發(fā)現(xiàn)，3個研究從益腎活血方面著手：福建中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院鄭健等［8］連續(xù)性研究發(fā)現(xiàn)，腎康靈煎劑或顆粒劑對改善NS患兒免疫功能、血液高凝狀態(tài)及恢復(fù)皮質(zhì)醇水平有效；青島大學醫(yī)院附屬醫(yī)院陳宗波等［13］研究發(fā)現(xiàn)，黃芪加腎康對NS緩解期患兒CD4細胞數(shù)和CD4／CD8細胞比例失調(diào)，尤其是T細胞的活化障礙有明顯調(diào)節(jié)作用；浙江大學醫(yī)學院金鐘大等［18］研究表明化瘀通絡(luò)可顯著提高小兒NS臨床療效。

由于若干文獻研究指標出現(xiàn)頻次少，故無法納入Meta分析，只采用描述分析。在證候體征方面，廣東中醫(yī)藥大學羅文［11］應(yīng)用益氣活血煎劑治療8周，觀察組療效明顯優(yōu)于對照組；張輝果［10］疏風清熱解毒煎劑治療1周，兩組未見明顯差異；河南中醫(yī)藥研究院高雅等［15］應(yīng)用固腎片治療半年達最好療效。

本研究選擇高凝狀態(tài)、免疫功能、臨床療效、皮質(zhì)醇等13項結(jié)局指標，結(jié)果顯示除皮質(zhì)醇1項外，其余指標均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。分析結(jié)果表明，西藥聯(lián)合益腎活血中藥治療在降低三酰甘油、6－酮－前列腺素1a，改善T細胞亞群水平如CD3、CD4、CD4／CD8，升高血漿白蛋白，減少復(fù)發(fā)率，緩解臨床癥狀等方面優(yōu)于單獨的西藥治療；并且臨床未見不良反應(yīng)，安全可靠。水腫為肺脾腎三臟虛損，為本虛標實之證；水濕內(nèi)停，阻滯氣機，氣滯則血瘀，血瘀亦可加重氣滯，使水腫加重，血氣水三者相互影響。瘀血既是疾病過程中形成的病理產(chǎn)物，又是致病因素。本系統(tǒng)評價表明，針對病因病機采用益腎活血藥治療小兒NS優(yōu)于常規(guī)治療。

本系統(tǒng)評價提示，西藥聯(lián)合益腎活血中藥治療小兒NS在一定程度上優(yōu)于單獨的西藥治療。限于納入文獻的質(zhì)量，各研究間有一定的異質(zhì)性，所得結(jié)果的證據(jù)強度有限，期待更多完善的臨床試驗進一步驗證。

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