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    Skp2和Cyclin D1在胃癌中的表達及其臨床意義

    2012-01-21 03:17:10鄭元正謝建亮孫鸝王佩飛
    溫州醫(yī)科大學學報 2012年1期
    關(guān)鍵詞:細胞周期分化標本

    鄭元正,謝建亮,孫鸝,王佩飛

    (1.溫州醫(yī)學院附屬樂清醫(yī)院 外科,浙江 溫州 325600;2.杭州師范大學醫(yī)學院 中心實驗室,浙江 杭州 310036)

    有研究表明,細胞周期調(diào)控異常與細胞癌變密切相關(guān),細胞周期的關(guān)鍵是G1期的啟動,因此對腫瘤的研究多集中在G1~S期[1]。S期激酶相關(guān)蛋白2(S-phasekinaseassociated protein 2,Skp2)屬于F-box蛋白家族中重要的一員,是細胞周期G1/S期的重要調(diào)控因子,通過泛素化參與細胞周期調(diào)控,與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和預后密切相關(guān)[2-3]。但Skp2與Cyclin D1的表達在胃癌中的關(guān)系目前尚不清楚,本研究采用RT-qPCR檢測胃癌組織和正常胃組織中的Skp2、Cyclin D1,探討兩者在胃癌組織和正常胃組織中的表達及其臨床意義。

    1 資料和方法

    1.1 一般資料 標本來源于溫州醫(yī)學院附屬樂清醫(yī)院2008年9月至2010年10月間內(nèi)鏡室胃鏡活檢的正常胃黏膜組織及經(jīng)外科手術(shù)切除的胃癌組織標本,均經(jīng)病理證實。正常胃黏膜組織20例,其中男13例,女7例,年齡31~69歲,平均(50.3±4.6)歲。胃癌組織35例,其中男24例,女11例,年齡30~76歲,平均(56.5±6.2)歲;其中早期胃癌15例,進展期胃癌20例;高中分化20例,低分化15例;腫瘤未穿透漿膜(T1~T2)22例,穿透漿膜(T3~T4)13例;有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移16例,無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移19例。

    1.2 方法 用RT-qPCR法檢測Skp2與Cyclin D1在正常胃組織、胃癌組織中的表達情況。RNA抽提:每50 mg組織加入1 mL Trizol(購自Gibco公司),按Trizol試劑說明書提取總RNA,測定OD280/260。RT-qPCR所用引物由上海英駿生物技術(shù)有限公司合成,Oligo dT(購自Takara公司)進行逆轉(zhuǎn)錄。RT-qPCR檢測反應體系包括:1μ L RT產(chǎn)物,1×SYBR Green I Mastermix(購自Takara公司),0.5μmol/L引物。GAPDH為內(nèi)參。反應條件為:95 ℃ 10 min后,95 ℃ 15 s,60 ℃ 1 min,40個循環(huán)。所有樣品做3個復孔。記錄每個反應管中的熒光信號到達所設(shè)定的域值時所經(jīng)歷的循環(huán)數(shù)(Ct值)。公式為:△Ct=標本Ct均值-內(nèi)參Ct均值,取2-△Ct代表標本初始cDNA相對量。

    1.3 統(tǒng)計學處理方法 采用SPSS10.00軟件進行統(tǒng)計分析。Skp2與Cyclin D1表達以其相對組織的百分比表示,不同標本表達水平的比較采用one-way ANOVA;Spk2與Cyclin D1表達之間的關(guān)系經(jīng)Pearson相關(guān)分析,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

    2 結(jié)果

    2.1 Skp2和Cyclin D1在胃癌中的表達 胃癌組織和正常胃組織中均檢測到Skp2和Cyclin D1 mRNA,兩者在胃癌組織中的表達水平明顯高于正常胃組織(分別為F=3.674,P=0.016;F=7.455,P=0.001)(見表1)。低分化胃癌組織的Spk2和Cyclin D1 mRNA表達明顯高于高中分化程度,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.034,P=0.008)(見表2);而其表達水平在浸潤程度及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

    表1 Skp2和Cyclin D1 mRNA在胃癌中的表達(±s)

    表1 Skp2和Cyclin D1 mRNA在胃癌中的表達(±s)

    與正常胃組織比:aP<0.05

    Skp2 mRNA 0.679±0.381 1.958±0.876a 2.239±0.989a組別正常胃組織早期胃癌進展性胃癌例數(shù)20 15 20 cyclin D1 mRNA 0.419±0.324 0.924±0.613a 1.524±1.001a

    表2 胃癌組織中Skp2及Cyclin D1 mRNA表達與臨床病理學特征的關(guān)系(±s)

    表2 胃癌組織中Skp2及Cyclin D1 mRNA表達與臨床病理學特征的關(guān)系(±s)

    病理學特征分化程度低分化高中分化浸潤程度T1~T2 T3~T4淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移例數(shù)Skp2 mRNA t P Cyclin D1 mRNA t P 15 20 2.238±0.978 1.291±0.789 1.6870.0341.909±1.361 0.786±0.611 2.9770.008 22 13 1.791±0.789 2.018±0.818 1.5730.0651.267±0.834 1.275±0.757 1.5680.071有 無16 19 2.191±0.956 1.918±0.834 1.4650.0791.709±1.028 1.441±0.794 1.4720.078

    2.2 Spk2與Cyclin D1表達之間的關(guān)系 經(jīng)Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn),Skp2與Cyclin D1之間存在明顯正相關(guān):r=0.987,P<0.01。

    3 討論

    Cyclin D1基因位于人染色體12p13區(qū),其產(chǎn)物Cyclin D1蛋白與CDK4/6形成活性復合物,參與G1期和S期的pRb磷酸化作用,是細胞周期正性調(diào)節(jié)蛋白,其異常表達與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[4]。本研究結(jié)果顯示,Cyclin D1 mRNA在胃癌組織中的表達明顯高于正常胃組織(P<0.05),并且低分化胃癌組織的Cyclin D1 mRNA表達明顯高于高中分化程度,提示Cyclin D1蛋白的過表達可能參與胃癌的發(fā)生、發(fā)展。但是,Cyclin D1過表達與胃癌臨床病理特征關(guān)系的分析結(jié)果顯示,Cyclin D1過表達與腫瘤浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均無相關(guān)性。

    Skp2蛋白是細胞周期G1期到S期轉(zhuǎn)換密切相關(guān)的關(guān)鍵性調(diào)控因子,在G1末期出現(xiàn),S期前達到高峰,與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切[5]。已有研究表明,在多種人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)Skp2蛋白呈高表達,如結(jié)腸直腸癌、宮頸癌、口腔鱗癌、胃癌、肺癌等,并發(fā)現(xiàn)Skp2表達水平高低與腫瘤的惡性程度及預后相關(guān)[6-8]。本實驗結(jié)果顯示,Skp2在胃癌組織中的表達量明顯高于正常胃組織中的表達量,并且低分化胃癌組織的Skp2 mRNA表達明顯高于高中分化程度,表明細胞的增殖、癌變可能與Skp2的表達上調(diào)有關(guān)。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)Skp2與Cyclin D1的表達存在正相關(guān),Skp2的高表達,可能導致了Skp2底物降解的紊亂,促進細胞通過G1/S轉(zhuǎn)換“關(guān)卡”的作用,使本來應該停止增殖的細胞進入細胞周期,促進DNA的復制、細胞的增殖,最終導致腫瘤的發(fā)生[9]。Skp2和Cyclin D1在胃癌中表達上調(diào),提示Skp2和Cyclin D1可能協(xié)同參與了胃癌的發(fā)生、發(fā)展,此發(fā)現(xiàn)為胃癌的診治提供了新的思路和依據(jù)。

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