新生兒缺血缺氧性腦病MR功能成像的研究進(jìn)展

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院磁共振科（甘肅 蘭州 730030）

索凌云 何 寧 張 靜

新生兒缺血缺氧性腦?。╤ypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）是引起新生兒急性死亡和慢性神經(jīng)系統(tǒng)損傷的主要原因之一。我國(guó)每年出生的新生兒中大約7%-10%發(fā)生窒息，輕者及時(shí)治療預(yù)后較好，重者可導(dǎo)致腦癱、智力低下、癲癇等不同程度的永久性神經(jīng)系統(tǒng)遠(yuǎn)期后遺癥[1]。對(duì)HIE進(jìn)行早期診斷和治療，是提高生存率和生存質(zhì)量的關(guān)鍵。MR功能成像技術(shù)能較好的顯示HIE早期腦損害，對(duì)神經(jīng)影像診斷學(xué)提供參考，及時(shí)指導(dǎo)臨床治療和預(yù)后評(píng)估。本文就MR功能成像在HIE早期診斷及預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值和研究進(jìn)展做一綜述。

1 新生兒缺血缺氧性腦病的腦損傷改變

HIE病理生理機(jī)制及損傷特點(diǎn)非常復(fù)雜。缺氧是根本，腦血流動(dòng)力學(xué)紊亂是主要因素。缺血缺氧的程度和速度影響選擇性易損區(qū)的分布。慢性部分性缺血缺氧時(shí)，體內(nèi)發(fā)生兩次血流分配，此模式導(dǎo)致輕、中度HIE。足月兒易損區(qū)主要集中在髓鞘形成旺盛區(qū)、NMDA受體密集區(qū)和腦血管的分水嶺地帶，早產(chǎn)兒易損區(qū)主要集中在腦室旁白質(zhì)區(qū)；急性完全性缺血缺氧時(shí)，腦組織血流無代償，此模式導(dǎo)致重度HIE，丘腦-腦干選擇性易損。

目前研究表明，HIE發(fā)生過程中存在原發(fā)性和遲發(fā)性兩次能量衰竭，后者引發(fā)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)“瀑布式”腦組織代謝及神經(jīng)病理學(xué)的改變，最終導(dǎo)致腦細(xì)胞水腫、壞死及調(diào)亡。兩次能量衰竭之間的潛伏期即治療“時(shí)間窗”，國(guó)外曾有報(bào)道，此期間在人類新生兒可能為6h[2,3]。磁共振功能成像為確定治療“時(shí)間窗”提供理論依據(jù)，使減輕腦損傷的神經(jīng)保護(hù)措施能盡快被成功應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)HIE早期診治和良好預(yù)后。

2 MRI功能成像在HIE中的研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用

2.1 擴(kuò)散加權(quán)成像（Diffusion Weighted Imaging，DWI）DWI是通過測(cè)量、分析水分子在組織的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)及相關(guān)參數(shù)來觀察病變的磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像技術(shù)，可探測(cè)HIE早期細(xì)胞毒性水腫所致的彌散受限，用于細(xì)胞水腫類型的鑒別。水分子的彌散運(yùn)動(dòng)方式可被定量的表示為表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC)，后處理可獲得ADC圖。 同一體素（voxel）在ADC圖和DWI上的信號(hào)強(qiáng)度相反。DWI在數(shù)學(xué)上消除了組織擴(kuò)散各向異性，ADC值忽略了方向差異性。由于ADC值無“T2透射效應(yīng)”干擾，可較DWI圖更客觀、準(zhǔn)確反映HIE損傷程度。

DWI在急性組織變化診斷中具有較高的敏感性，目前已成為腦缺血、腦梗死超早期診斷的常規(guī)序列。新生兒缺血缺氧性腦病3d內(nèi)腦組織病理改變以細(xì)胞毒性水腫為主。此時(shí)，細(xì)胞外間隙減小，水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)受限，病損區(qū)ADC值減小，DWI呈高信號(hào)。大鼠HIE實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阻斷單側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈20分鐘內(nèi)，DWI就可以發(fā)現(xiàn)高信號(hào)病灶[4]。這表明ADC值隨時(shí)間變化可為神經(jīng)保護(hù)治療提供時(shí)間窗。據(jù)報(bào)道，DWI可顯示HIE 6h內(nèi)的腦損傷，在第32h變得更加明顯，對(duì)于常規(guī)MRI，最早的改變?cè)诘?2h才檢測(cè)到，在缺血5-7天后，TIWI、T2WI才變得明顯[5]。而目前普遍認(rèn)為HIE早期頭顱CT檢查以生后4-7天最適宜，3d之內(nèi)CT改變較難與發(fā)育有關(guān)的生理性低密度現(xiàn)象區(qū)分。因此，在HIE早期診斷中，DWI較CT及常規(guī)MRI有明顯優(yōu)勢(shì)。

國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究表明，新生兒HIE早期的時(shí)間過程中ADC值呈下降趨勢(shì)，其下降的變化過程可定量評(píng)估HIE的損傷程度[5-8、11]。對(duì)應(yīng)不同的缺血缺氧損傷程度，ADC值表現(xiàn)為三種變化模式：①永久減低模式（重度缺血缺氧）；②雙相減低模式（中度缺血缺氧）；③一過性減低模式（輕度缺血缺氧）。中、重度缺血缺氧最終病理改變?yōu)槟X梗死，平均ADC值范圍為中度4.08±0.371.1×10-4mm2/s、重度3.93±0.28×10-4mm2/s；輕度缺血缺氧病理改變?yōu)檫x擇性神經(jīng)元死亡，平均ADC值范圍為4.97±0.40×10-4mm2/s[6]。據(jù)報(bào)道，輕、中、重度HIE組深部白質(zhì)區(qū)早期和隨訪復(fù)查時(shí)ADC值的分度與臨床分度一致性較高，隨嚴(yán)重程度逐漸升高，說明髓鞘化損傷程度不同，提示預(yù)后不良，但應(yīng)考慮胎齡因素和繼發(fā)出血因素[7、8]。

由于HIE病灶的多中心性和病灶在空間和時(shí)間上的復(fù)雜性，有學(xué)者對(duì)腦部ADC圖分區(qū)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，不可逆腦損傷區(qū)（Ⅰ區(qū)）決定病情疾患和輕重，高度危險(xiǎn)區(qū)（Ⅱ區(qū)）、次要危險(xiǎn)區(qū)（Ⅲ區(qū)）對(duì)病情演變和預(yù)后起決定作用，相對(duì)正常區(qū)（Ⅳ區(qū)）于急性期范圍擴(kuò)大提示病情好轉(zhuǎn)。以上表明ADC分區(qū)可顯示可逆性缺血、不可逆性缺血組織與相對(duì)正常組織的部位、范圍和比例及其演變趨勢(shì)，對(duì)HIE患兒病情嚴(yán)重程度的評(píng)估有重大意義[9]。

ADC值可用于HIE早期對(duì)于神經(jīng)病學(xué)后遺癥的除外性診斷。新生兒HIE的Mete分析表明，ADC值的變化對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后早期預(yù)測(cè)的敏感性為66%（95%CI：52%-79%），特異性為64%（95%CI：35%-87%）[10]。不同部位ADC值的變化、腦損傷程度及神經(jīng)功能預(yù)后存在差異，尤當(dāng)基底節(jié)區(qū)、丘腦區(qū)ADC值明顯降低時(shí)表明腦組織受損嚴(yán)重，神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后不良，推測(cè)與其重要的神經(jīng)解剖功能有關(guān)。內(nèi)囊后肢的ADC值變化與HIE患兒的存活率和神經(jīng)運(yùn)動(dòng)結(jié)果也有顯著性聯(lián)系。國(guó)外部分學(xué)者提出量化指標(biāo)，認(rèn)為存活者的平均ADC值為（0.89±0.17）×10-3mm2/s，而死亡者的平均ADC值為（0.75±0.17）×10-3mm2/s或<0.8×10-3mm2/s[11、12]。

部分學(xué)者結(jié)合DWI技術(shù)和免疫組化對(duì)HIE的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，HIE損傷后24內(nèi)，ADC信號(hào)減低趨勢(shì)與caspase-3活化存在明顯的時(shí)空相關(guān)性[13]。目前公認(rèn)熱休克蛋白70（HSP70）是缺血缺氧區(qū)域內(nèi)腦細(xì)胞可逆性損傷的特異性生物學(xué)標(biāo)志，HSP70結(jié)合ADC值及異常代謝表現(xiàn)，可非常敏感的反映HIE腦細(xì)胞早期損傷病理變化和影像改變的一致性[14]。

國(guó)內(nèi)外大量研究表明，對(duì)缺氧缺血性損傷大約7-8d的患兒進(jìn)行ADC值測(cè)量時(shí)出現(xiàn)“假正?；爆F(xiàn)象，且普遍認(rèn)為是由于細(xì)胞毒性腦水腫的緩解和血管源性腦水腫加重所致[5-8、15-17、22]，另外一種可能的解釋是缺血損傷使組織的有序結(jié)構(gòu)遭到破壞，但局部細(xì)胞密度仍保持正常表現(xiàn)為損傷部位的ADC值無變化[17、22]。此時(shí)其敏感性較傳統(tǒng)MRI差，須結(jié)合MRI其他掃描參數(shù)。

2.2 擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor Imaging，DTI） DTI是目前唯一以活體組織水分子擴(kuò)散各向異性為基礎(chǔ)，無創(chuàng)性活體顯示腦白質(zhì)纖維束的方向性和完整性的新技術(shù)。DTI分?jǐn)?shù)各向異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）為基礎(chǔ)，可客觀評(píng)價(jià)HIE患兒白質(zhì)纖維束髓鞘化進(jìn)程。正常人腦白質(zhì)纖維束FA值隨年齡呈非線性增加，任何髓鞘形成遲緩或有序的神經(jīng)纖維束受損的情況都會(huì)使人腦白質(zhì)纖維的各向異性降低。新生兒腦結(jié)構(gòu)正在積極進(jìn)行髓鞘化，需要足夠能量供應(yīng)。圍生期窒息導(dǎo)致腦白質(zhì)纖維束結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，DTI信號(hào)持續(xù)異常，F(xiàn)A值下降。據(jù)報(bào)道，在評(píng)價(jià)腦髓鞘生發(fā)育過程中，擴(kuò)散各向異性改變出現(xiàn)的最早，這表明DTI有利于更早發(fā)現(xiàn)腦損傷時(shí)的組織微觀結(jié)構(gòu)變化[18]。

FA值可以量化評(píng)估HIE的病情輕重[19、20]，F(xiàn)A值下降越明顯，損傷程度越重。部分研究表明，F(xiàn)A可作為HIE患兒神經(jīng)功能預(yù)后早期預(yù)測(cè)的敏感指標(biāo)。新生兒出生時(shí)的由于孕周不同，腦組織的含水量不同，而FA值（除半卵圓中心白質(zhì)外）與孕周的相關(guān)性不大，對(duì)白質(zhì)損傷程度和范圍的評(píng)估優(yōu)于ADC值和常規(guī)MRI。部分學(xué)者對(duì)不同程度HIE患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，皮層下白質(zhì)和深層次白質(zhì)（胼胝體壓部、內(nèi)囊后肢等）發(fā)現(xiàn)FA值年齡呈線性增加，增加幅度隨病情輕重遞減[20-21]，尤其是中度患兒，表明FA可對(duì)腦髓鞘發(fā)育成熟度和預(yù)后情況進(jìn)行較好的定量和定性評(píng)價(jià)。復(fù)查期FA值的監(jiān)測(cè)還可定量反應(yīng)原發(fā)病的輕重，但患兒反應(yīng)情況受康復(fù)治療影響降低，需結(jié)合臨床資料。內(nèi)囊后肢FA值變化在各感興趣區(qū)中診斷HIE的準(zhǔn)確率最高，和NBNA評(píng)分的相關(guān)性最好，但量化標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一。初步研究，當(dāng)內(nèi)囊后肢FA值≥0.488時(shí)，患兒預(yù)后良好，敏感度為88%，特異度為65%，Youden指數(shù)為0.53。大腦皮質(zhì)及深層灰質(zhì)核團(tuán)（基底節(jié)區(qū)、腦干等）FA值基本相同，且與新生兒腦病嚴(yán)重程度相關(guān)[22、23]。

垂直彌散張量λ⊥（radial diffusivity，RD）和軸位彌散張量λ∥（axial diffusivity，AD）可用來反映髓鞘和軸索的精細(xì)解剖結(jié)構(gòu)的變化，提示HIE的損傷程度，為預(yù)后提供參考[6]。輕度損傷時(shí)，髓鞘變薄或脫失，RD升高。隨著少突膠質(zhì)細(xì)胞增生、髓鞘修復(fù)，RD升高幅度將減低[24、25]。重度損傷時(shí)，軸索斷裂，神經(jīng)元壞死、凋亡，AD下降。當(dāng)AD、RD都明顯下降，則提示不可逆神經(jīng)損傷。以上DTI量化參數(shù)的變化與組織病理學(xué)改變具有良好一致性[26、27]。

水通道蛋白（aquaporin-4，AOP-4）主要表達(dá)于星形膠質(zhì)細(xì)胞和室管膜細(xì)胞上，細(xì)胞毒性水腫時(shí)，AQP-4參與介導(dǎo)不同空間之間水分子的轉(zhuǎn)運(yùn)，利用DTI可探測(cè)新生兒HIE腦水腫的發(fā)生發(fā)展機(jī)制[28]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，DTI聯(lián)合BOLD-fMRI可量化反映HIE后PVL患兒視覺皮層區(qū)域的激活特征，以及與之相關(guān)的視放射和彌散特征之間的關(guān)系，并且發(fā)現(xiàn)視覺皮層功能重組需要皮層下白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)重塑的支持[29]。

2.3 彌散張量白質(zhì)束成像（Diffusiontensor Tractography，DTT) DTT可清晰勾畫出腦內(nèi)主要白質(zhì)纖維束的走形及空間分布，顯示腦內(nèi)病變對(duì)白質(zhì)束形態(tài)和結(jié)構(gòu)的直接或間接影響。近年來，國(guó)內(nèi)外研究主要集中在腦腫瘤病變彌散張量白質(zhì)束成像方面，新生兒缺血缺氧性腦病DTT研究逐年成為熱點(diǎn)。HIE易發(fā)生于白質(zhì)纖維走行區(qū)域，尤見于PVL，DTT可清晰顯示軟化區(qū)白質(zhì)纖維束減少或缺如，確定病損程度和范圍。部分研究表明PVL患兒運(yùn)功功能障礙與下行皮質(zhì)脊髓束損傷有關(guān)，結(jié)合3D彩色張量圖，可從三維立體角度直觀顯示內(nèi)囊后肢3/4白質(zhì)纖維束破壞的方向和強(qiáng)度[30]。隨訪HIE患兒神經(jīng)纖維發(fā)育情況，結(jié)合認(rèn)知功能相關(guān)理論，能更重要的研究認(rèn)知與神經(jīng)發(fā)育的關(guān)系，這是目前其他技術(shù)達(dá)不到的[31-32]。

2.4 擴(kuò)散張量成像技術(shù)的優(yōu)勢(shì)、局限性及解決方法 擴(kuò)散張量成像技術(shù)是目前用于研究HIE的前沿技術(shù)，其優(yōu)勢(shì)在于從量和方向反應(yīng)HIE患兒腦組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散變化，可以較其他檢查更早檢出白質(zhì)發(fā)育過程中異常情況，無創(chuàng)的應(yīng)用于神經(jīng)纖維束的定位與定量測(cè)定及預(yù)后評(píng)估。局限性和不足之處主要存在于圖像的計(jì)算、處理和獲取的過程中，包括：①?gòu)浬⑻荻纫饻u流，使纖維束方向不確定；②磁場(chǎng)的不均勻性使圖像扭曲變形；③較小的纖維束或白質(zhì)纖維的分叉與交叉時(shí)顯示不佳。解決方法：①提高圖像質(zhì)量；②提高參數(shù)測(cè)量的準(zhǔn)確度和減少偽影；③選擇恰當(dāng)?shù)臄U(kuò)散編碼方向及優(yōu)化擴(kuò)散編碼方向的幾何形狀；④使用較薄的層面，可減少纖維成像的交叉和中斷。

3 1HMRS的在HIE中的研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用

1HMRS是一種無創(chuàng)性檢測(cè)活體組織化學(xué)成分和結(jié)構(gòu)的新技術(shù)，通過代謝產(chǎn)物的測(cè)定對(duì)新生兒HIE引起的細(xì)胞能量代謝障礙、細(xì)胞膜功能、細(xì)胞內(nèi)酸中毒和神經(jīng)元的缺失能提供有價(jià)值的信息。1HMRS可得到波譜代謝產(chǎn)物的相對(duì)定量值。因此在HIE的早期診斷、病損程度的判定、預(yù)后評(píng)估方面有很大價(jià)值。

HIE大體表現(xiàn)為乳酸峰（Lac）的出現(xiàn)或升高，N-乙酰天門冬氨酸（NAA）減少，Lac/Cr、Lac/NAA與HIE輕重呈正相關(guān)；NAA/Cr、NAA/Cho與HIE輕重呈負(fù)相關(guān)，胎齡相關(guān)性不大[33、34]。

3.1 Lac與NAA的研究 Lac是HIE早期觀察最有獨(dú)立性和預(yù)見性的指標(biāo)。乳酸增加表明存在細(xì)胞的無氧代謝，與病理生理機(jī)制一致，與HIE的進(jìn)展程度相關(guān)[35]。據(jù)報(bào)道，腦缺血缺氧損傷6h后，可在基底節(jié)、丘腦及雙側(cè)額葉白質(zhì)內(nèi)檢測(cè)Lac峰升高。如果乳酸含量在較高水平，幾周后由于局部代謝或氧的供給增加，腦內(nèi)乳酸含量可逐步恢復(fù)到正常水平，提示腦損傷可逆；若乳酸含量超過某一臨界值，持續(xù)升高，引起細(xì)胞酸中毒則導(dǎo)致神經(jīng)元破壞，出現(xiàn)NAA含量下降[36]。NAA主要存在于神經(jīng)元及其軸索，NAA峰的降低提示乳酸過多積聚引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身溶解，標(biāo)志不可逆腦損傷。NAA濃度改變提高了腦1HMRS對(duì)HIE患兒預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性[37]。一項(xiàng)回顧性研究表明，HIE患兒基底節(jié)NAA濃度低于4mmol/L提示預(yù)后不良，其敏感性為94%，特異性為93%[38]。

在新生兒期任一階段，Lac/NAA峰值測(cè)定對(duì)其腦發(fā)育進(jìn)行評(píng)估時(shí)，準(zhǔn)確率較傳統(tǒng)MRI和DWI檢查高。部分研究發(fā)現(xiàn)，基底節(jié)區(qū)NAA峰的下降和Lac峰的增高提示預(yù)后不良[39、40]。新生兒HIE的Meta分析發(fā)現(xiàn)，在深部灰質(zhì)，Lac/NAA面積峰值比率敏感率為82%（95%CI:74%-89%），特異性為95%（95%CI:88%-99%）[10]。因此無論行單體素或是多體素1HMRS檢查時(shí)，感興趣區(qū)都應(yīng)包括基底節(jié)、丘腦區(qū)。

3.2 其他代謝產(chǎn)物的研究

膽堿峰（Cho)與細(xì)胞膜磷脂的分解和合成有關(guān)，在HIE早期和亞急性期通常觀察不到膽堿水平改變，在發(fā)病數(shù)周或數(shù)月膽堿升高；肌酸（Cr）作為體內(nèi)代謝參照波峰。隨髓鞘化的完成，出生后前3個(gè)月，NAA/Cho和NAA/Cr比率迅速上升；谷氨酸是腦內(nèi)主要興奮性氨基酸，HIE谷氨酸釋放增加，引起興奮毒性作用；γ-氨基丁酸作為腦內(nèi)主要的抑制性氨基酸拮抗HIE早期谷氨酸引起的興奮毒性損傷；肌醇(MI)具有調(diào)節(jié)滲透壓、營(yíng)養(yǎng)細(xì)胞、抗氧化及生成表面活性物質(zhì)等作用。

4 展望

HIE一直是國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)，也是目前新生兒急救醫(yī)學(xué)廣泛研究的課題。近二十年來國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者都在研究如何早期預(yù)報(bào)HIE患兒的預(yù)后，此類研究多是對(duì)各種臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和對(duì)比分析后所得結(jié)果，其準(zhǔn)確性有限。近年來，磁共振擴(kuò)散成像及磁共振波譜成像的出現(xiàn)在分子運(yùn)動(dòng)水平及組織代謝物水平深入了解HIE發(fā)生發(fā)展的病理生理機(jī)制，二者結(jié)合對(duì)HIE神經(jīng)保護(hù)治療時(shí)機(jī)提供理論依據(jù)，有效降低HIE的致殘率和急性死亡率，提高國(guó)民素質(zhì)。目前MR功能成像技術(shù)在HIE中的應(yīng)用尚不成熟，但隨著設(shè)備和成像技術(shù)的改進(jìn)，將成為HIE及新生兒其他相關(guān)疾病早期診斷就預(yù)后評(píng)估重要、可靠的成像手段。

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