鈀/銅協(xié)同催化合成3，4-二氫香豆素衍生物

王晗深 邵江斌 鄧 云 劉運(yùn)奎 許響生

（浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程與材料學(xué)院，浙江 杭州 310014）

香豆素衍生物是一類重要的有機(jī)雜環(huán)化合物，由于具有抗菌、消毒、抗凝和抗腫瘤等多種生理活性而倍受人們的關(guān)注，已被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域［1］。另外，香豆素骨架還具有優(yōu)良的光電性能，在熒光增白劑［2］、電致發(fā)光材料［3］和有機(jī)光敏材料［4］等領(lǐng)域都有廣泛應(yīng)用。合成香豆素類化合物最常見的方法有Pechman法［5］、Perkin法［6］和Reimer-Tiemann法［7］等，但這些方法一般存在副產(chǎn)物多、反應(yīng)條件苛刻等弊端和缺陷。因此，人們一直致力于合成香豆素類化合物的新方法和新工藝研究。最近，徐振元課題組發(fā)現(xiàn)Au/Ag復(fù)合催化劑能催化Baylis-Hillman加成物的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)合成3，4-二氫香豆素［8］。

鈀催化反應(yīng)是現(xiàn)代有機(jī)合成中應(yīng)用最為廣泛的工具之一，該類反應(yīng)具有活性及選擇性高、使用范圍廣、反應(yīng)條件溫和、催化劑用量少和操作簡便等特點(diǎn)［9］。另外，與Au和Ag等貴金屬催化劑相比，鈀催化劑的價格相對便宜。近年來，鈀催化的Baylis-Hillman加成物分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)成為合成環(huán)狀化合物的有效方法［10-11］。因此本文對鈀催化分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)合成3，4-二氫香豆素進(jìn)行了報道。如圖1（Scheme 1）所示，以Baylis-Hillman加成物1為原料，經(jīng)氫溴酸溴代，得到溴代物2，再與2-萘酚反應(yīng)得到醚化物3，最后經(jīng)Pd（OAc）2/Cu（OTf）2復(fù)合催化劑的催化環(huán)化，合成了4個3，4-二氫香豆素衍生物（4a～4d）。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器及試劑

Baylis-Hillman加成物根據(jù)文獻(xiàn)方法合成［12］，其它藥品為市售分析純或化學(xué)純試劑。熔點(diǎn)用B-540型熔點(diǎn)儀測定，未經(jīng)校正；1H-NMR由Bruker AC-500核磁共振儀測定，溶劑為CDCl3，內(nèi)標(biāo)物為TMS；GC-MS由Agilent 6890N GC/5973N氣質(zhì)聯(lián)用儀測定。

1.2 合成

1.2.1 Baylis-Hillman加成物的溴代反應(yīng)（以2a為例）

在裝有溫度計、磁力攪拌的25mL三口燒瓶中加入Baylis-Hillman加成物1a（0.78g，4mmol）和無水CH2Cl2（2mL），冰水浴下加入HBr（0.4mL，48％）和濃硫酸（0.16mL，98％），反應(yīng)30min后撤去冰水浴，室溫下繼續(xù)反應(yīng)3h。反應(yīng)完畢加入CH2Cl2（10mL）稀釋，再分別用蒸餾水、5％NaHCO3水溶液和飽和食鹽水洗滌三次，有機(jī)相用無水MgSO4干燥，過濾、脫溶得到粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱層析分離（石油醚：乙酸乙酯=20：1）得無色粘稠狀液體2a（0.85g，收率為83.66％）。

1.2.2 Baylis-Hillman溴代加成物的醚化反應(yīng)（以3a為例）

在裝有溫度計、磁力攪拌的25mL三口燒瓶中分別加入溴代物2a（0.58g，4mmol）、2-萘酚（0.58g，4.1mmol）、無水碳酸鉀（0.57g，4mmol）和溶劑丙酮（4mL），加熱回流反應(yīng)3h。反應(yīng)完畢，過濾除去不溶固體，水洗，用無水MgSO4干燥，過濾，再減壓脫去溶劑，得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離（石油醚：乙酸乙酯=20：1），提純得到白色固體3a（1.13g，收率為89.03m），熔點(diǎn)為53℃～55℃。

1.2.3 3，4-二氫香豆素類化合物的合成（以4a為例）

在氬氣保護(hù)下，往裝有冷凝管、溫度計和磁力攪拌的25mL三口燒瓶中分別加入3a（0.32g，1mmol），Pd（OAc）2（0.012g，5％mmol）和Cu（OTf）2（0.016g，5％mmol），無水1，2-二氯乙烷（2mL），110℃下反應(yīng)15h，反應(yīng)完畢，過濾除去不溶黑色固體，加入1，2-二氯乙烷（10mL）稀釋，水洗，用無水MgSO4干燥，過濾，再減壓脫去溶劑，得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離提純（石油醚：乙酸乙酯=20：1）得到微黃色油狀物4a（0.23g，收率為81.11％）。

2 結(jié)果與討論

以化合物4a的合成為模板反應(yīng)，對反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。首先，我們考察了催化劑的種類對反應(yīng)的影響，結(jié)果如表1所示。結(jié)果顯示二價鈀，如Pd（OAc）2和PdCl2均不能催化該反應(yīng)，但是令我們意外的是，將Pd（OAc）2和Cu（OTf）2一起用于催化環(huán)化反應(yīng)時，能以80.5％的收率預(yù)期得到產(chǎn)物。隨后我們進(jìn)一步考察了銅鹽的種類對反應(yīng)體系的影響，結(jié)果表明一價銅，如CuCl和CuI均不能與Pd（OAc）2構(gòu)成有效的催化體系。因此我們設(shè)想，Pd（OAc）2和Cu（OTf）2在反應(yīng)體系中是協(xié)同作用的，為了驗(yàn)證這一假設(shè)，我們進(jìn)一步考察了Cu（OTf）2催化該環(huán)化反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明單一Cu（OTf）2不具有催化活性。

表1 催化劑對合成香豆素類化合物的影響Table 1 the effect of catalyst

隨后我們又考察了溶劑對反應(yīng)的影響，結(jié)果如表2所示。實(shí)驗(yàn)表明極性溶劑乙腈等不利于反應(yīng)的發(fā)生，而以1，4-二氧六環(huán)等中等極性溶劑時收率稍有提高，另一方面可能由于二氯甲烷回流溫度過低，導(dǎo)致反應(yīng)不進(jìn)行。以極性較弱的甲苯和1，2-二氯乙烷為溶劑時能夠獲得理想的效果，但是由于甲苯為溶劑時會產(chǎn)生副反應(yīng)，所以采用1，2-二氯乙烷作為最理想的反應(yīng)溶劑。

表2 反應(yīng)溶劑對合成香豆素類化合物的影響Table 2 the effect of Solvent

通過對催化劑和溶劑的篩選，我們得到了較優(yōu)的反應(yīng)條件：以Pd（OAc）2/Cu（OTf）2為催化劑，以1，2-二氯乙烷為溶劑。接下來我們進(jìn)一步考察了該反應(yīng)的普適性，結(jié)果如表3所示。實(shí)驗(yàn)表明該反應(yīng)對原料的取代基具有很好的容忍性，不論是給電子的烷基取代基，還是吸電子的CF3，以及鹵素取代基均能得到較為理想的收率，且與無取代基下的收率相近。

表3 3，4-二氫香豆素類化合物的制備結(jié)果

表4 3，4-二氫香豆素類化合物的表征數(shù)據(jù)

3 結(jié)論

本文以Baylis-Hillman加成物為原料，經(jīng)氫溴酸溴代、2-萘酚醚化，所得產(chǎn)物經(jīng)Pd（OAc）2/Cu（OTf）2復(fù)合催化劑的催化環(huán)化，以優(yōu)秀收率合成了4個3，4-二氫香豆素衍生物。

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