實(shí)驗(yàn)性自體免疫性葡萄膜炎的治療研究進(jìn)展△

李光達(dá) 張曉敏 李筱榮

葡萄膜炎是眼科的一種多發(fā)疾病，常反復(fù)發(fā)作并對患者的視力造成永久性的損害，是常見的致盲眼病之一。臨床上對葡萄膜炎的治療主要以皮質(zhì)類固醇激素為主，但激素具有依賴性強(qiáng)、副作用大等缺點(diǎn)。為了更好地研究葡萄膜炎的發(fā)病機(jī)制及治療，人們建立了實(shí)驗(yàn)性自體免疫性葡萄膜炎(experimentalautoimmune uveoretinitis，EAU)的動(dòng)物模型，EAU 是輔助性T細(xì)胞(Th細(xì)胞)介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，以Th1、Th17、Th2以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)為主的四大類細(xì)胞群在EAU發(fā)展中發(fā)揮重要作用。其中Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞是兩類主要的效應(yīng)細(xì)胞，在不同條件下相互影響，分別或同時(shí)發(fā)揮致病作用，Th2細(xì)胞主要起保護(hù)作用，抑制免疫應(yīng)答，保護(hù)組織免受炎性因子的破壞，Treg細(xì)胞是主要的抑制細(xì)胞群，在疾病消退過程中發(fā)揮重要作用。Th1、Th17、Th2以及Treg細(xì)胞之間存在復(fù)雜和微妙的調(diào)控關(guān)系，它們共同參與了自體免疫的進(jìn)程，在疾病的各個(gè)階段發(fā)揮不同的作用。目前，各種新型藥物以及治療方法均已在EAU的基礎(chǔ)上應(yīng)用，主要的治療包括各種新型藥物治療、細(xì)胞治療以及疫苗預(yù)防等方面，本文將近年來上述幾個(gè)方面的研究進(jìn)展綜述如下。

1 免疫抑制劑

1.1 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑主要包括環(huán)孢霉素A和他克莫司，通過抑制神經(jīng)鈣調(diào)磷酸酶的活性，抑制白細(xì)胞介素-2(interleukin-2，IL-2)的合成釋放，從而抑制T、B細(xì)胞的增殖活化，達(dá)到免疫抑制作用，臨床上主要用于抗移植排斥反應(yīng)。Ohi等［1-2］建立EAU模型后第12天后給予他克莫司玻璃體腔內(nèi)注射治療，發(fā)現(xiàn)治療組視網(wǎng)膜炎性因子的基因表達(dá)明顯降低，而與神經(jīng)保護(hù)有關(guān)的基因(如雌激素受體，γ氨基丁酸受體等)在視網(wǎng)膜的表達(dá)有所上調(diào);治療組臨床及組織學(xué)變化輕微，干擾素-γ(interferon-gamma，IFN-γ)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的表達(dá)減低，單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)的基因表達(dá)亦降低，遲發(fā)型超敏反應(yīng)(delayed type hypersensitivity，DTH)并未受到影響。因而，玻璃體腔內(nèi)注射他克莫司明顯減輕EAU的癥狀，而且對全身的免疫系統(tǒng)并沒有影響，有著重要的治療意義。

Voclosporin是第二代鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。Cunningham等［3］建立EAU模型后連續(xù)7 d行voclospor-in皮下注射，結(jié)果表明中高劑量voclosporin可以有效阻止大鼠EAU的發(fā)生，voclosporin對EAU有良好的治療效果，體外淋巴細(xì)胞增壓實(shí)驗(yàn)證實(shí)voclosporin治療組淋巴細(xì)胞抗原特異性增殖反應(yīng)明顯減低。

1.2 誘導(dǎo)Treg細(xì)胞生成的藥物

1.2.1 醋酸格拉默與 FYAK 醋酸格拉默(glatiramer acetate，GA)與FYAK同屬人工合成的免疫調(diào)節(jié)劑，可以通過介導(dǎo)Th2細(xì)胞偏移及增加Treg細(xì)胞的數(shù)量等機(jī)制來發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。有研究報(bào)道FYAK具有更加強(qiáng)大的免疫抑制作用，在治療自體免疫性腦脊髓膜炎上比 GA 更加有效［4］。Yin等［5］應(yīng)用EAU動(dòng)物模型對兩者的治療效果做了比較研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FYAK比GA更能有效地抑制EAU的成功誘導(dǎo)，治療組Th2細(xì)胞因子水平表達(dá)增加，且FYAK誘導(dǎo)產(chǎn)生的Treg細(xì)胞具有更強(qiáng)的免疫抑制作用。

1.2.2 全反式視黃酸 全反式視黃酸(all-trans retinoic acid，ATRA)具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化及凋亡的作用，目前廣泛應(yīng)用于急性早幼粒性白血病的臨床治療。Keino等［6］通過體外實(shí)驗(yàn)觀察幼稚CD4+T細(xì)胞在ATRA存在條件下的活化狀態(tài)，并建立EAU動(dòng)物模型行ATRA腹腔內(nèi)注射治療，研究發(fā)現(xiàn)ATRA與轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)協(xié)同作用下可以誘導(dǎo)Treg細(xì)胞的生成，并抑制了在TGF-β與IL-6協(xié)同作用下Th17細(xì)胞的分化;ATRA治療組IFN-γ以及IL-17的表達(dá)量明顯減少。因而，ATRA通過抑制Th1、Th17細(xì)胞因子的生成，從而達(dá)到對EAU的治療作用。

1.2.3 大腸桿菌不耐熱腸毒素B單位 大腸桿菌不耐熱腸毒素B單位(B subunit of escherichia coli heat-labile enterotoxin，EtxB)是一種免疫調(diào)節(jié)劑，它可以通過誘導(dǎo)增加Treg細(xì)胞的數(shù)量而發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用。Raveney等［7］在EAU建模前3 d或后3 d鼻腔內(nèi)給予EtxB，發(fā)現(xiàn)建模前給藥有效地阻止了EAU的發(fā)生，但EAU建模后給藥并不能改變疾病進(jìn)程，EtxB雖然抑制了Th1細(xì)胞因子IFN-γ的產(chǎn)生，但同時(shí)增加Th17細(xì)胞在視網(wǎng)膜浸潤細(xì)胞的比例。EtxB對EAU誘導(dǎo)后的療效較差，可能是由于Th17細(xì)胞在EAU的發(fā)病過程中占據(jù)主導(dǎo)地位的原因。

1.3 作用于細(xì)胞因子的藥物

1.3.1 IL-17 抗體 Zhang等［10］建立 EAU 模型后應(yīng)用IL-17抗體對大鼠進(jìn)行治療，雖然治療后IFN-γ的水平增加，但阻斷IL-17的致炎作用明顯減輕了EAU的癥狀，從側(cè)面反映出 IL-17比IFN-γ在EAU的發(fā)病過程中具有更重要的地位。

1.3.2 STA-5326 STA-5326是一種 IL-12抑制劑，可以抑制IL-12的表達(dá)。Keino等［11］應(yīng)用 STA-5326對小鼠EAU治療后發(fā)現(xiàn)雖然STA-5326并沒有減少IFN-γ的生成，但是減低了IL-12以及IL-17的表達(dá)，降低了Th17細(xì)胞的數(shù)量，從而達(dá)到對EAU的治療作用。

1.3.3 核轉(zhuǎn)錄因子抑制劑 在EAU病程中，視網(wǎng)膜核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear transcription factor-κB，NF-κB)被活化，進(jìn)一步促進(jìn)各種致炎因子的合成釋放。脫氫環(huán)氧甲基醌霉素(dehydroxymethylepoxyquinomicin，DHMEQ)是一種 NF-κB抑制劑，可以抑制 NF-κB向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，并可以使NF-κB失活。Iwata等［12］應(yīng)用K2肽段誘導(dǎo)建立小鼠EAU模型后行DHMEQ(40 mg－1·kg－1·d－1)腹腔內(nèi)注射，發(fā)現(xiàn)治療組EAU的發(fā)病時(shí)間延遲，組織學(xué)表現(xiàn)輕微。體外淋巴細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)證實(shí)DHMEQ抑制了抗原特異性T細(xì)胞的增殖活化，下調(diào)了Th1、Th17細(xì)胞因子的產(chǎn)生。推測DHMEQ作為NF-κB抑制劑，通過抑制NF-κBp65亞基的胞核內(nèi)運(yùn)輸，進(jìn)一步減少了各種炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而有效地治療EAU。

1.4 作用于免疫細(xì)胞表面分子的藥物

1.4.1 CD200 受體抗體(DX109)CD200 受體表達(dá)在巨噬細(xì)胞及T細(xì)胞亞群上，與CD200結(jié)合后對細(xì)胞產(chǎn)生負(fù)向調(diào)節(jié)信號，誘導(dǎo)免疫耐受。DX109為CD200受體的單克隆抗體，與CD200受體結(jié)合后可以對骨髓來源的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生抑制信號，進(jìn)一步抑制IFN-γ介導(dǎo)的一氧化氮以及IL-6等炎性介質(zhì)的產(chǎn)生。Copland等［13］應(yīng)用DX109對EAU鼠進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)其淋巴細(xì)胞抗原特異性增殖反應(yīng)并沒有被抑制，但是EAU癥狀減輕，DX109通過抑制巨噬細(xì)胞的活化從而保護(hù)視網(wǎng)膜免受損害，表明巨噬細(xì)胞在EAU的病程中也起到一定的作用。

1.4.2 4-1BB抗體 共刺激分子4-1BB及其配體4-1BBL屬于TNF受體超家族成員，可為T細(xì)胞活化提供獨(dú)立于CD28信號之外的第二信號。因?yàn)?-1BB信號途徑主要是增強(qiáng) T細(xì)胞的作用，最初認(rèn)為其會加重自身免疫性疾病的發(fā)生。然而研究發(fā)現(xiàn)4-1BB信號途徑活化可以抑制多種自身免疫性疾病發(fā)生［14］。Choi等［15］研究發(fā)現(xiàn) 4-1BB 抗體可以明顯減輕EAU的癥狀，但僅僅阻斷4-1BB/4-1BBL的結(jié)合，并不能起到這種抑制作用，所以4-1BB抗體可能通過其他途徑對EAU發(fā)揮抑制作用。

1.4.3 大麻素受體2激動(dòng)劑 大麻類物質(zhì)具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)的能力，具體機(jī)制至今仍未完全明了。大麻素受體2廣泛分布于免疫細(xì)胞上，而JWH133是一種大麻素受體2激動(dòng)劑。Xu等［16］研究發(fā)現(xiàn)JWH 133以劑量依賴的方式對EAU產(chǎn)生抑制作用，且在疾病的誘導(dǎo)以及效應(yīng)階段均有效。體外淋巴細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)表明JWH 133降低了淋巴細(xì)胞特異性抗原增殖反應(yīng)，并進(jìn)一步證實(shí)JWH 133通過減少T細(xì)胞黏附分子CD162和CD11a(LFA-1)的表達(dá)抑制了炎性細(xì)胞的浸潤遷移，從而減輕EAU的癥狀。

1.5 1-磷酸鞘氨醇類似物(FTY720)FTY720是將冬蟲夏草提取物中具有免疫抑制作用的成份進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造而成的一種新型免疫抑制劑。Raveney等［17］建立EAU模型后，在EAU發(fā)病前2 d給予小鼠口服雙倍劑量的FTY720，發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜浸潤明顯減輕甚至消失。EAU發(fā)病后給予單倍劑量的口服治療，2 h內(nèi)亦可以明顯減輕視網(wǎng)膜的炎性細(xì)胞浸潤，且防止了3周內(nèi)EAU的再次復(fù)發(fā)。FTY720治療小鼠EAU的良好療效也為人類后節(jié)非感染性葡萄膜炎的治療提供了新的思路和選擇。

1.6 骨化三醇 骨化三醇是一種新型的免疫抑制劑，其在信使核糖核酸(messenger ribonucleic acid，mRNA)水平上抑制輔助性T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2和IFN-γ等因子，并抑制 IL-12誘導(dǎo)的 Th1細(xì)胞的分化。Tang等［18］研究發(fā)現(xiàn)口服骨化三醇可以部分逆轉(zhuǎn)EAU 病程，治療組 IL-1、IL-6、IL-12、IL-17等細(xì)胞因子水平降低。因而，骨化三醇可對Th1、Th17細(xì)胞同時(shí)產(chǎn)生抑制作用，從而達(dá)到對EAU的治療效果。

2 他汀類藥物

他汀類藥物是一種降血脂藥，近年來研究發(fā)現(xiàn)其具有良好的免疫調(diào)節(jié)能力，因而也可以用來治療某些免疫性疾病如多發(fā)性硬化等［19］。Kohno等［20］建立大鼠EAU后給予阿伐他汀口服、洛伐他汀腹腔內(nèi)注射，發(fā)現(xiàn)兩治療組EAU臨床及組織學(xué)評分均降低，淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)降低，DTH也被明顯抑制，而且減少了IFN-γ的生成。因而，他汀類藥對EAU確實(shí)有一定的治療作用。

3 血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑

血管緊張素II受體阻斷劑目前被廣泛應(yīng)用于高血壓的治療，最新的研究發(fā)現(xiàn)可以對某些免疫性炎癥起到保護(hù)作用，比如心肌炎、關(guān)節(jié)炎等，但眼部炎癥的報(bào)道很少。Miyazaki等［21］采用洛沙坦對內(nèi)毒素誘導(dǎo)的眼內(nèi)炎以及EAU的治療作用進(jìn)行了對比研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)洛沙坦對內(nèi)毒素誘導(dǎo)的眼內(nèi)炎具有一定的治療效果，但是對EAU的臨床組織學(xué)評分以及T細(xì)胞增殖反應(yīng)基本上沒有任何影響。推測腎素-血管緊張素系統(tǒng)可能與眼內(nèi)的急性炎癥有關(guān)，但與T細(xì)胞介導(dǎo)的自體免疫性炎癥無關(guān)。

Okunuki等［22］應(yīng)用替米沙坦對小鼠 EAU進(jìn)行腹腔內(nèi)注射治療，并觀察其治療效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組小鼠的眼內(nèi)細(xì)胞間黏附分子-1和 MCP-1的RNA表達(dá)下調(diào)，視網(wǎng)膜浸潤白細(xì)胞的數(shù)量明顯減少，淋巴細(xì)胞抗原特異性增殖反應(yīng)降低。因而，替米沙坦可能通過抑制抗原特異性淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)以及減低視網(wǎng)膜炎性細(xì)胞的浸潤從而抑制了EAU的病變進(jìn)展。

4 小干擾RNA技術(shù)在EAU中的應(yīng)用

4.1 骨橋蛋白小干擾RNA 骨橋蛋白(osteopontin，OPN)是在Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中具有多項(xiàng)功能的一種蛋白質(zhì)，在細(xì)胞外可以作為一種促進(jìn)Th1細(xì)胞反應(yīng)的分泌蛋白，在胞內(nèi)則起到傳遞信號單元的作用。小鼠EAU中發(fā)現(xiàn)OPN的表達(dá)量增加，而OPN基因敲除或者OPN抗體(M5)治療過的小鼠EAU癥狀明顯減輕。Iwata等［23］應(yīng)用OPN的小干擾RNA對EAU小鼠進(jìn)行治療，當(dāng)小干擾RNA對OPN進(jìn)行阻斷后，EAU小鼠臨床和組織學(xué)評分都明顯降低。且體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn) TNF-α、IFN-γ、IL-2、粒細(xì)胞集落刺激因子和IL-17的水平都明顯降低。

4.2 誘導(dǎo)共刺激分子小干擾RNA 誘導(dǎo)共刺激分子(inducible costimulator，ICOS)是一種表達(dá)在活化T細(xì)胞上的新型共刺激分子，ICOS及其配體GL50是CD28/B7家族的一對新成員。最近，Hou等［24］利用ICOS的小干擾RNA序列與生物載體構(gòu)建重組質(zhì)粒，并在體外轉(zhuǎn)染活化的大鼠 T淋巴細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)ICOSmRNA和蛋白的表達(dá)水平下調(diào)。同時(shí)建立大鼠EAU動(dòng)物模型后行ICOS重組質(zhì)粒玻璃體腔內(nèi)注射，發(fā)現(xiàn)治療組臨床及組織學(xué)評分明顯優(yōu)于未治療組，視網(wǎng)膜ICOS蛋白的表達(dá)以及CD4+ICOS+T細(xì)胞的數(shù)目明顯降低，而DTH以及淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)并未受到影響。ICOS小干擾RNA玻璃體腔內(nèi)注射有效地下調(diào)了ICOS的表達(dá)，減輕了EAU癥狀，且未對全身免疫系統(tǒng)造成影響，具有很大的優(yōu)勢。

5 細(xì)胞治療

5.1 調(diào)節(jié)性樹突狀細(xì)胞 樹突狀細(xì)胞(dendritic cells，DC)是體內(nèi)作用最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，成熟的DC加工提呈各種抗原，刺激T細(xì)胞活化增殖，引起免疫應(yīng)答。然而越來越多的證據(jù)表明，體內(nèi)存在著能夠負(fù)向調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答強(qiáng)度、維持免疫耐受的DC，且命名為調(diào)節(jié)性DC。Usui等［25］提取小鼠骨髓細(xì)胞并在粒細(xì)胞集落刺激因子、TGF-β、IL-10處理下用脂多糖刺激而產(chǎn)生成熟的調(diào)節(jié)性DC。誘導(dǎo)建立EAU后進(jìn)行調(diào)節(jié)性DC的靜脈內(nèi)注射。研究結(jié)果表明，調(diào)節(jié)性DC治療組對光感受器間維生素A類結(jié)合蛋白(interphotoreceptor binding protein，IRBP)肽段的DTH免疫反應(yīng)明顯減弱。治療組小鼠淋巴細(xì)胞在IRBP抗原刺激下T細(xì)胞的增殖反應(yīng)減低，IFN-γ表達(dá)減少，但是IL-10水平上升。結(jié)果表明，應(yīng)用調(diào)節(jié)性DC可以有效地抑制EAU的發(fā)生發(fā)展。

5.2 Treg 細(xì)胞 Keino 等［26］從正常小鼠中分離Treg細(xì)胞，建立EAU模型并分離活化的T細(xì)胞，在體外與Treg細(xì)胞共培養(yǎng)，結(jié)果顯示Treg細(xì)胞有效地抑制了淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)以及IL-2、IL-5和IFN-γ的產(chǎn)生。同時(shí)對EAU小鼠給予Treg細(xì)胞靜脈內(nèi)輸注治療后發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞對EAU具有明顯的保護(hù)作用，即使在EAU的高峰期，輸注Treg細(xì)胞仍然能夠起到治療作用。

6 質(zhì)粒電轉(zhuǎn)移治療

將編碼某種治療蛋白的基因通過質(zhì)粒載體并電轉(zhuǎn)移至睫狀肌內(nèi)可以達(dá)到編碼蛋白在眼內(nèi)持續(xù)釋放的目的，從而達(dá)到治療某種疾病的效果。Kowalczuk等［27］在誘導(dǎo)EAU前，向Lewis大鼠睫狀肌內(nèi)注射并聯(lián)合電轉(zhuǎn)移(200 V·cm－1)編碼TNF-α可溶性受體的質(zhì)粒，觀察大鼠EAU的發(fā)病情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，EAU眼內(nèi)的TNF-α水平下降，視網(wǎng)膜組織損害減輕，治療組眼內(nèi)的IL-1以及MCP-1水平降低，IL-13和IL-4水平增高。但大鼠腹股溝淋巴結(jié)的TNF-α的水平并無變化。因而質(zhì)粒電轉(zhuǎn)移這種方法局部免疫調(diào)節(jié)效果切實(shí)，且對全身的免疫系統(tǒng)并無影響，是一種很好的治療方法。

7 誘導(dǎo)免疫耐受

鄭曰忠等［28］從牛視網(wǎng)膜提純S抗原后鼻內(nèi)給藥誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生免疫耐受，再用S抗原誘導(dǎo)EAU。結(jié)果發(fā)現(xiàn)免疫耐受組EAU癥狀減輕，發(fā)生率降低。免疫耐受組DTH以及刀豆球蛋白A刺激下的淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)均比對照組要低。因而，誘導(dǎo)免疫耐受可以預(yù)防EAU的發(fā)生及流行。

8 DNA疫苗

IRBP是視網(wǎng)膜表達(dá)的一種蛋白，在體內(nèi)具有免疫赦免的特性。當(dāng)某種條件下IRBP暴露，體內(nèi)產(chǎn)生針對IRBP的免疫細(xì)胞，則會攻擊視網(wǎng)膜的IRBP表達(dá)細(xì)胞，從而引發(fā)葡萄膜炎。Silver等［29］應(yīng)用IRBP裸DNA對大鼠進(jìn)行靜脈注射實(shí)現(xiàn)IRBP的體內(nèi)表達(dá)，從而消除IRBP的免疫赦免特性，使機(jī)體產(chǎn)生對IRBP的免疫耐受。結(jié)果發(fā)現(xiàn)IRBP-DNA注射后幾個(gè)小時(shí)內(nèi)就可以在肝臟表達(dá)IRBP，注射后小鼠在10周內(nèi)對EAU誘導(dǎo)具有很強(qiáng)的免疫耐受能力。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)機(jī)體在注射疫苗后產(chǎn)生IRBP特異性的Treg細(xì)胞，而且將這種Treg細(xì)胞輸注給其他小鼠可以對EAU的誘導(dǎo)產(chǎn)生保護(hù)作用。DNA疫苗的出現(xiàn)，對某些具有葡萄膜炎高發(fā)因素的患者，不失為一種積極的治療方法。

綜上所述，在EAU動(dòng)物模型的平臺上，大量的新型藥物以及治療方法都得到了實(shí)驗(yàn)，并且取得了良好的實(shí)驗(yàn)效果，為葡萄膜炎的發(fā)病機(jī)制研究及臨床治療提供了大量的理論支持和可靠的理論依據(jù)。目前，某些新藥如voclosporin已經(jīng)通過臨床試驗(yàn)并申請上市，相信隨著研究的不斷深入，更多的新型藥物及治療方法必將為葡萄膜炎的治療帶來新的希望。

1 Oh-i K，Keino H，Goto H，Yamakawa N，Takeuchi M，Usui M，et al.Upregulation of neurotrophic factor-related gene expression in retina with experimental autoimmune uveoretinitis by intravitreal injection of tacrolimus(FK506)［J］.Br J Ophthalmol，2007，91(11):1537-1540.

2 Oh-i K，Keino H，Goto H，Yamakawa N，Murase K，Usui Y，et al.Intravitreal injection of Tacrolimus(FK506)suppresses ongoing experimental autoimmune uveoretinitis in Rats［J］.Br J Ophthalmol，2007，91(2):237-242.

3 Cunningham MA，Austin BA，Li Z，Liu B，Yeh S，Chan CC，et al.LX211(voclosporin)suppresses experimental uveitis and inhibits human T cells［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，2009，50(1):249-255.

4 Illés Z，Stern JN，Reddy J，Waldner H，Mycko MP，Brosnan CF，et al.Modified amino acid copolymers suppress myelin basic protein 85-99-induced encephalomyelitis in humanized mice through different effects on T cells［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2004，101(32):11749-11754.

5 Yin H，Vistica BP，Chan CC，Strominger JL，Gery I.Inhibition of experimental autoimmune uveitis by amino acid copolymers［J］.J Neuroimmunol，2009，215(1-2):43-48.

6 Keino H，Watanabe T，Sato Y，Okada AA.Anti-inflammatory effect of retinoic acid on experimental autoimmune uveoretinitis［J］.Br J Ophthalmol，2010，94(6):802-807.

7 Raveney BJ，Richards C，Aknin ML，Copland DA，Burton BR，Kerr E，et al.The B subunit of Escherichia coli heat-labile enterotoxin inhibits Th1 but not Th17 cell responses in established experimental autoimmune uveoretinitis［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，2008，49(9):4008-4017.

8 Quintana FJ，Basso AS，Iglesias AH，Korn T，F(xiàn)arez MF，Bettelli E，et al.Control of T(reg)and T(H)17 cell differentiation by the aryl hydrocarbon receptor［J］.Nature，2008，453(7191):65-71.

9 Zhang L，Ma J，Takeuchi M，Usui Y，Hattori T，Okunuki Y，et al.Suppression of experimental autoimmune uveoretinitis by inducing differentiation of regulatory T cells via activation of aryl hydrocarbon receptor［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，2010，51(4):2109-2117.

10 Zhang R，Qian J，Guo J，Yuan YF，Xue K.Suppression of experimental autoimmune uveoretinitis by Anti-IL-17 antibody［J］.Curr Eye Res，2009，34(4):297-303.

11 Keino H，Watanabe T，Sato Y，Niikura M，Wada Y，Okada AA.Therapeutic effect of the potent IL-12/IL-23 inhibitor STA-5326 on experimental autoimmune uveoretinitis［J］.Arthritis Res T-her，2008，10(5):R122.

12 Iwata D，Kitaichi N，Miyazaki A，Iwabuchi K，Yoshida K，Namba K，et al.Amelioration of experimental autoimmune uveoretinitis with nuclear factor-{kappa}B Inhibitor dehydroxy methyl epoxyquinomicin in mice［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，2010，51(4):2077-2084.

13 Copland DA，Calder CJ，Raveney BJ，Nicholson LB，Phillips J，Cherwinski H，et al.Monoclonal antibody-mediated CD200 receptor signaling suppresses macrophage activation and tissue damage in experimental autoimmune uveoretinitis［J］.Am J Pathol，2007，171(2):580-588.

14 Myers LM，Vella AT.Interfacing T-cell effector and regulatory function through CD137(4-1BB)co-stimulation［J］.Trends Immunol，2005，26(8):440-446.

15 Choi BK，Asai T，Vinay DS，Kim YH，Kwon BS.4-1BB-mediated amelioration of experimentalautoimmune uveoretinitis is caused by indoleamine 2，3-dioxygenase-dependent mechanisms［J］.Cytokine，2006，34(5-6):233-242.

16 Xu H，Cheng CL，Chen M，Manivannan A，Cabay L，Pertwee RG，et al.Anti-inflammatory property of the cannabinoid receptor-2-selective agonist JWH-133 in a rodent model of autoimmune uveoretinitis［J］.J Leukoc Biol，2007，82(3):532-541.

17 Raveney BJ，Copland DA，Nicholson LB，Dick AD.Fingolimod(FTY720)as an acuterescue therapy for intraocular inflammatory disease［J］.Arch Ophthalmol，2008，126(10):1390-1395.

18 Tang J，Zhou R，Luger D，Zhu W，Silver PB，Grajewski RS，et al.Calcitriol suppresses antiretinal autoimmunity through inhibitory effects on the Th17 effector response［J］.J Immunol，2009，182(8):4624-4632.

19 Vollmer T，Key L，Durkalski V，Tyor W，Corboy J，Markovic-Plese S，et al.Oral simvastatin treatment in relapsing-remitting multiple sclerosis［J］.Lancet，2004，363(9421):1607-1608.

20 Kohno H，Sakai T，Saito S，Okano K，Kitahara K.Treatment of experimental autoimmune uveoretinitis with atorvastatin and lovastatin［J］.Exp Eye Res，2007，84(3):569-576.

21 Miyazaki A，Kitaichi N，Ohgami K，Iwata D，Jin XH，Iwabuchi K，et al.Anti-inflammatory effect of angiotensin type 1 receptor antagonist on endotoxin-induced uveitis in rats［J］.Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol，2008，246(5):747-757.

22 Okunuki Y，Usui Y，Nagai N，Kezuka T，Ishida S，Takeuchi M，et al.Suppression of experimental autoimmune uveitis by angiotensin II type 1 receptor blocker telmisartan［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，2009，50(5):2255-2261.

23 Iwata D，Kitamura M，Kitaichi N，Saito Y，Kon S，Namba K，et al.Prevention of experimental autoimmune uveoretinitis by blockade of osteopontin with small interfering RNA［J］.Exp Eye Res，2010，90(1):41-48.

24 Hou Y，Xing L，F(xiàn)u S，Zhang X，Liu J，Liu H，et al.Down-regulation of inducible co-stimulator(ICOS)by intravitreal injection of small interfering RNA(siRNA)plasmid suppresses ongoing experimental autoimmune uveoretinitis in rats［J］.Graefes ArchClin Exp Ophthalmol，2009，247(6):755-765.

25 Usui Y，Takeuchi M，Hattori T，Okunuki Y，Nagasawa K，Kezuka T，et al.Suppression of experimental autoimmune uveoretinitis by regulatory dendritic cells in mice［J］.Arch Ophthalmol，2009，127(4):514-519.

26 Keino H，Takeuchi M，Usui Y，Hattori T，Yamakawa N，Kezuka T，et al.Supplementation of CD4+CD25+regulatory T cells suppresses experimental autoimmune uveoretinitis［J］.Br J Ophthalmol，2007，91(1):105-110.

27 Kowalczuk L，Touchard E，Camelo S，Naud MC，Castaneda B，Brunel N，et al.Local ocular immunomodulation resulting from electrotransfer of plasmid encoding soluble TNF receptors in the ciliary muscle［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，2009，50(4):1761-1768.

28鄭曰忠，原莉莉，林錦鏞，李會強(qiáng).經(jīng)鼻黏膜誘導(dǎo)免疫耐受治療實(shí)驗(yàn)性自身免疫性葡萄膜炎［J］.中華眼科雜志，2006，42(12):1118-1122.

29 Silver PB，Agarwal RK，Su SB，Suffia I，Grajewski RS，Luger D，et al.Hydrodynamic vaccination with DNA encoding an immunologically privileged retinal antigen protects from autoimmunity through induction of regulatory T cells［J］.J Immunol，2007，179(8):5146-5158.