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    甘草次酸衍生物的合成*

    2011-11-27 06:27:04雍建平
    合成化學(xué) 2011年4期
    關(guān)鍵詞:撲熱息痛次酸建平

    雍建平

    (寧夏醫(yī)科大學(xué) 公共衛(wèi)生學(xué)院,寧夏 銀川 750004)

    甘草次酸(1)是甘草中的活性成分之一,具有廣泛的藥理活性,其衍生物具有抗炎、鎮(zhèn)痛[1~3]、抗?jié)僛4]、抗過敏、抗癌[5]、抗艾滋病毒[6]、抗乙肝病毒等活性。但1與腎上腺皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)部分相近,臨床上大量使用時常伴有激素類藥物的副作用(假醛固酮增多癥)。 Pfizer公司[7]研究成果表明,4-取代哌嗪-11-脫氧甘草次酸酰胺衍生物具有較強的抗胃、腸潰瘍等活性,藥理研究表明該類化合物幾乎無假醛固酮副作用,臨床上用于治療胃潰瘍和十二指腸潰瘍。

    1與抗炎、抗病毒、抗癌類藥物結(jié)合,具有協(xié)同增效作用[6]。本文以1為原料,合成了11-脫氧甘草次酸(2);將環(huán)己胺,芐胺和撲熱息痛引入1或2,合成了其酰胺衍生物3a~3c或4a(Scheme 1),以期實現(xiàn)活性疊加或協(xié)同功效。3和4的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,IR和MS表征。

    1 實驗部分

    1.1 儀器與試劑

    X-4型數(shù)字顯微熔點儀;Varian Inova-400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Shimadzu FT-IR-8400S型傅立葉變換紅外光譜儀。

    1,純度98%,山東曙光植物制品有限公司; 2參考文獻(xiàn)[8]方法合成;N,N′-二環(huán)己基碳二酰亞胺(DCC),4-N,N-二甲基吡啶(DMAP),1-羥基苯并三唑(HOBt),分析純,上海潤潔化學(xué)試劑有限公司;其余所用試劑均為分析純;乙腈使用前經(jīng)無水處理;所有反應(yīng)均在氮氣保護(hù)下進(jìn)行;實驗用水為去離子水。

    1.2 合成

    (1)3a,3b和4a的合成(以3a為例)

    Scheme1

    在反應(yīng)瓶中加入1 240 mg(0.5 mmol),DCC 113 mg(0.55 mmol),HOBt 74 mg(0.55 mmol)及乙腈8 mL,攪拌使其溶解;冰浴冷卻下反應(yīng)30 min后緩慢滴加環(huán)己胺54 mg(0.55 mmol )和DMAP 73 mg(0.6 mmol)的乙腈(6 mL)溶液,滴畢,反應(yīng)30 min。自然升至室溫,繼續(xù)反應(yīng)至終點(TLC跟蹤)。減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=5∶1~2∶1]分離得3a。

    用類似的方法合成3b; 用2替代1,用類似的方法合成4a。

    3a: 白色固體,收率58.4%, m.p.150 ℃~151 ℃;1H NMRδ: 0.81(s, 3H, CH3), 0.86(s, 3H, CH3), 0.88(s, 3H, CH3), 1.13(s, 3H, CH3), 1.14(s, 6H, CH3), 1.33(s, 3H, CH3), 1.37~2.77(m, 32H), 3.21~3.25(m, 1H, OH), 3.81(m, 1H, 3-H), 5.44(d,J=8.1 Hz, 1H, NH), 5.63(s, 1H, △12-H); IRν: 3 446(NH), 3 385(OH), 2 950, 1 652(C=O),1 646(HN-C=O), 1 386, 1 363, 1 326, 1 280, 1 255, 1 326, 1 280, 1 255 cm-1; MSm/z(%): 552.7{[M+1]+, 78}, 569.7{[M+18]+, 100}, 574.7{[M+23]+, 10}。

    3b: 白色固體,收率62.85%,m.p.156 ℃~158 ℃;1H NMRδ: 0.79(s, 6H, CH3), 0.95(s, 3H, CH3), 1.11(s, 6H, CH3), 1.15(s, 3H, CH3), 1.35(s, 3H, CH3), 1.40~2.79(m, 21H), 3.18~3.24(brs, 1H, OH), 3.47(m, 1H, 3-H), 4.45~4.48(m, 2H, PhCH2), 5.56(s, 1H, △12-H), 5.91(brs, 1H, NH), 7.28~7.34(m, 5H, PhH); IRν: 3 327(OH, NH), 2 927~2 850, 1 703(C=O), 1 625(11-C=O), 1 573, 1 535, 1 477, 1 464, 1 387, 1 268, 1 244, 1 193, 891 cm-1; GC-MSm/z(%): 91{[Ph-CH2]+, 100}, 135(35), 189(15), 216(10), 272(5), 303(10), 304(8), 392(10), 392(10), 560{[M+1]+, 25}, 559{[M]+, 50}。

    4a: 白色固體,收率58.43%, m.p.79 ℃~82 ℃;1H NMRδ: 0.77(s, 3H, CH3), 0.81(s, 3H, CH3), 0.89(s, 3H, CH3), 0.93(s, 3H, CH3), 0.97(s, 3H, CH3), 1.06(s, 3H, CH3), 1.12(s, 3H, CH3), 1.16~2.73 (m, 34H), 3.22(m, 1H, OH), 3.85(m, 1H, 3-H), 5.21(t,J=3.46 Hz, 1H, △12-H), 5.45(d,J=8.0 Hz, 1H, NH); IRν: 3 434(NH), 3 358(OH), 2 928, 1 637(HN-C=O), 1 386, 1 363, 1 326, 1 280, 1 255 cm-1; ESI-MSm/z(%): 538.8{[M+1]+, 85), 555.8{[M+18]+, 100}, 560.8{[M+23]+, 18}。

    (2) 3c的合成

    在反應(yīng)瓶中加入2 240 mg(0.5 mmol), DCC 113 mg(0.55 mmol)及乙腈5 mL,攪拌使其溶解;冰浴下反應(yīng)30 min后滴加DMAP 73 mg(0.6 mmol)的乙腈(6 mL)溶液,滴畢,反應(yīng)30 min;滴加撲熱息痛91 mg(0.6 mmol)的乙腈(5 mL)溶液,滴畢,反應(yīng)30 min。自然升至室溫,繼續(xù)反應(yīng)至終點。減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A)分離得淺黃色固體3c,收率77.1%, m.p.213 ℃~214 ℃;1H NMR(DMSO-d6) δ: 0.69(s, 3H, CH3), 0.87(s, 3H, CH3), 0.92(s, 3H, CH3), 1.03(s, 6H, CH3), 1.07(s, 3H, CH3), 1.08(s, 3H, CH3), 1.09~2.50(m, 19H), 2.54(s, 3H, COCH3), 3.03(m, 1H, OH), 4.29(m, 1H, 3-H), 5.57(s, 1H, △12-H), 7.42~7.44(d,J=8.0 Hz, 2H, PhH), 7.71~7.74(d,J=12.0 Hz, 2H, PhH), 7.99(s, 1H, NH); IRν: 3 236(OH,NH), 2 927~2 850, 1 793(C=O), 1 654(C11=O), 1 625(O=CNH,NHC=O), 1 575, 1 386, 1 363, 1 326, 1 270, 1 244, 750 cm-1; MSm/z: 604.5{[M+1]+, 70}, 621.3{[M+18]+, 100}, 626.6{[M+23]+, 56}。

    2 結(jié)果與討論

    本文按前期[9]合成酰胺的方法合成了甘草次酸酰胺衍生物3a,3b和4a,同時將具有鎮(zhèn)痛活性的藥物分子撲熱息痛引入甘草次酸,合成了其酯類化合物3c,以發(fā)揮其互補、協(xié)同或增效作用,本研究豐富了甘草次酸類化合物的種類。

    在3b的GC-MS分析中,除了準(zhǔn)分子離子峰【560{[M+1]+, 25},559{[M]+, 50}】外,還給出了豐富的碎片信息峰【91{[PhCH2]+, 100}, 135(35), 189(15), 216(10), 272(5), 303(10), 304(8), 392(10)】。從這些碎片信息對3b的裂解過程給出了個合理的解釋,其裂解過程與甘草次酸衍生物的裂解過程[10]一致。

    [1] 湯立達(dá),王建武,雍建平,等.新型含異噁唑的甘草次酸酰胺類衍生物的合成研究[J].中草藥,2006,37(3):332-337.

    [2] 湯立達(dá),王建武,雍建平,等.新型11-脫氧甘草次酸-30-酰胺衍生物的研究[J].中草藥,2006,37(1):20-25.

    [3] Wang Jianwu, Xu Weiren, Yong Jianping,etal.Glycyrrhetinic acid 30-amide derivatives and their use[P].WO 041 969A1,2007.

    [4] Carlo F, Mario P, Giorgio P.Synthesis and anti-ulcer activity of new derivatives of glycyrrhetinic,oleanolic and ursolic acids[J].IL Farmaco,1998,53(1):22-32.

    [5] 金建民,劉秀芳.甘草次酸衍生物的合成及抗癌活性[J].應(yīng)用化學(xué),2001,18(11):869-872.

    [6] 胡志厚.甘草酸類藥物的研制與應(yīng)用[J].藥學(xué)學(xué)報,1988,23(7):553-560.

    [7] Pfizer Inc.11-Deoxyglycyrrhetinic acid amides useful as antiulcer agents[P].GB 1 346 871,1974.

    [8] 雍建平.新型抗炎藥——甘草次酸異噁唑衍生物的合成研究[D].銀川:寧夏大學(xué),2006.

    [9] 雍建平,阿吉艾克拜爾.一枝蒿酮酸酰胺衍生物的合成和抗A3,B型流感病毒和單純Ⅰ,Ⅱ型皰疹病毒活性研究[J].有機化學(xué),2008,28(10):1807-1812.

    [10] 王彩蘭,韓永生,劉運愛,等.甘草次酸及其衍生物的質(zhì)譜研究[J].分析測試學(xué)報,1996,15(2): 17-22.

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