黃酮類衍生物的合成*

鐘國(guó)琛, 盛日正, 李家明

(安徽中醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院 安徽省現(xiàn)代中藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,安徽 合肥 230031)

丹皮酚[化學(xué)名：2-羥基-4-甲氧基苯乙酮(5)]是中藥丹皮的主要有效成分，可抑制平滑肌的異常增殖[1]，通過脂質(zhì)代謝和抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)而干擾脂肪肝的發(fā)病進(jìn)程，對(duì)脂肪性肝病有顯著效應(yīng)[2]。黃酮類化合物是藥用植物中的主要活性成分之一，具有廣泛的藥理作用[3～5]，如抗氧化、降血壓、降血脂等。

本文以黃酮類化合物為模型，按照藥物拼合原理，在黃酮分子中引入具有降血脂作用的5和非諾貝特的結(jié)構(gòu)特征，期待在產(chǎn)生降脂作用的同時(shí)，還可保留黃酮的基本結(jié)構(gòu)單元，兼有黃酮類化合物的抗氧化、清除自由基等作用。期望找到一種高效、低副作用的降血脂藥物，以此為指導(dǎo)思想設(shè)計(jì)了合成路線Scheme 1。

Scheme1

對(duì)羥基苯甲醛(2)與氯乙酸乙酯通過Williamson反應(yīng)制得對(duì)醛基苯氧基乙酸乙酯(3);3水解得對(duì)醛基苯氧基乙酸(4);4與5經(jīng)羥醛縮合制得(E)-2-{4-[3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙烯-1-基]苯氧基}乙酸(6); I2催化6完成分子內(nèi)環(huán)合制得未見文獻(xiàn)報(bào)道的目標(biāo)化合物2-[4-(7-甲氧基-4-氧-4H-吡喃-2-基)苯氧基]乙酸(1)，總收率21.8%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR和MS表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

WRS-1B型數(shù)字熔點(diǎn)儀,SGWX-4型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Bruker 400 MHz型超導(dǎo)核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Nicolet Avatar 370 DTGS型紅外光譜儀(KBr壓片);FINNIGA LCQ ADVANTAGE MAX型液質(zhì)連用儀。

氯乙酸乙酯,2和5，化學(xué)純；其余所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1) 3的合成[6]

在三頸燒瓶中依次加入25 g(40.9 mmol)，氯乙酸乙酯5.5 g(45.1 mmol)，無水碳酸鉀6 g(43.5 mmol)和DMF 40 mL，攪拌下于90 ℃反應(yīng)6 h[TLC跟蹤，展開劑A:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2∶1]。冷卻至室溫，過濾，濾液加水50 mL，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并萃取液，用20%氯化鈉溶液(2×25 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓回收乙酸乙酯得淡黃色液體，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯)分離得白色固體3 5.2 g，收率61.1%, m.p.42.3 ℃～43.6 ℃(41 ℃～42 ℃[7])。

(2)4的合成[8]

在圓底燒瓶中依次加入310 g(48.3 mmol), NaOH 2.3 g(57.8 mmol),甲醇30 mL和水60 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)6 h(TLC跟蹤,展開劑:乙酸乙酯)。減壓回收甲醇，殘余物加水10 mL(澄清),用稀鹽酸調(diào)節(jié)至pH 2(析出白色沉淀)，過濾，濾餅干燥得白色固體46.2 g，收率71.7%, m.p.203 ℃～205.5 ℃(202 ℃～204 ℃[9])。

(3)6的合成[10]

在三頸燒瓶中依次加入10%NaOH溶液10 mL，無水乙醇7.5 mL，攪拌下于0 ℃～5 ℃加入52 g(12.0 mmol),反應(yīng)30 min;滴加42.2 g(12.2 mmol)的10%NaOH溶液20 mL，滴畢，反應(yīng)8 h(TLC跟蹤，展開劑A)。倒入冰水(250 mL)中，用稀鹽酸調(diào)節(jié)至pH 2(析出黃色沉淀)，過濾，濾餅用乙酸乙酯重結(jié)晶得淡黃色固體62.3 g，收率57.5%, m.p.280.9 ℃～283.4 ℃;1H NMRδ: 13.62(s, 1H, CO2H), 8.27(d,J=9.2 Hz, 1H, ArH), 7.88～7.77(m, 4H, ArH, =CH), 7.83(d,J=8.8 Hz, 2H, ArH), 6.96(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 6.57(dd,J=9.4 Hz, 2.4 Hz, 1H, ArH), 6.51(d,J=2.0 Hz, 1H, ArH), 4.52(s, 2H, CH2), 3.85(s, 3H, OCH3);13C NMRδ: 192.3, 166.2, 166.1, 145.2, 145.1, 145.0, 132.9, 131.3, 118.3, 115.5, 114.4, 114.3, 107.7, 101.4, 68.5, 56.2; IRν: 3 447, 2 936, 1 740, 1 637, 1 605, 1 512, 1 440, 1 312, 1 289, 1 187, 1 168, 1 151, 1 063, 1 032, 973, 826, 792 cm-1; ESI-MSm/z: Calcd for C18H16O6(M+): 328.32, found 328.65。

(4)1的合成[11]

在圓底燒瓶中依次加入62 g(27.8 mmol), I25 g(125 mmol)和DMSO 30 mL，攪拌下于120 ℃反應(yīng)4 h[TLC跟蹤，展開劑:V(氯仿)∶V(甲醇)=4∶1]。冷卻至室溫，倒入飽和NaCl溶液(50 mL)中，用THF(3×60 mL)萃取，合并萃取液，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑(至干)，殘余物用無水乙醇重結(jié)晶得黃色固體18.0 g，收率86.7%, m.p.251.0 ℃～251.3 ℃;1H NMRδ: 13.16(s, 1H, CO2H), 8.06(d,J=9.2 Hz, 2H, ArH), 7.95 (d,J=8.8 Hz, 1H, ArH), 7.31(d,J=2.0 Hz, 1H, ArH), 7.12(d,J=8.8 Hz, 2H, ArH), 7.07(dd,J=8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H, ArH), 6.87(s, 1H, ArH), 4.82(s, 2H, CH2), 3.92(s, 3H, OCH3);13C NMRδ: 192.3, 170.4, 166.2, 166.1, 161.4, 144.8, 133.0, 131.4, 127.4, 118.7, 115.4, 114.4, 107.7, 101.4, 66.7, 56.2; IRν: 3 365, 2 970, 2 935, 1 772, 1 688, 1 605, 1 586, 1 545, 1 512, 1 478, 1 374, 1 341, 1 262, 1 225, 1 197, 1 138, 1 084, 929, 894, 845, 833, 775, 745, 687 cm-1; ESI-MSm/z: Calcd for C18H14O6{[M+H]+}: 327.30, found 327.62。

2 結(jié)果與討論

合成6時(shí)，10%NaOH溶液較為理想，濃度過高易發(fā)生Cannizzaro反應(yīng)，濃度過低反應(yīng)不易反應(yīng)難以進(jìn)行。1的相關(guān)藥理正在進(jìn)一步研究之中。

[1] 周曉霞,周曉慧,許倩,等.丹皮酚對(duì)高脂血清所致大鼠主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖的抑制作用[J].河北中醫(yī),2000,22(6):477-478.

[2] 戴敏.丹皮酚在制備預(yù)防和治療脂肪肝病中的應(yīng)用[P].CN 200 610 096 027.0,2007.

[3] 劉杰,王伯初,彭亮,等.黃酮類抗氧化劑的構(gòu)效關(guān)系[J].重慶大學(xué)學(xué)報(bào),2004,27(2):120-124.

[4] 尤翠蘭,蘇佩清.黃酮類化合物降血壓及其作用機(jī)制研究現(xiàn)狀[J].河北中醫(yī)藥學(xué)報(bào),2007,22(1):41-43.

[5] 刁玉林,劉祎,孟大利.降血脂天然產(chǎn)物研究進(jìn)展[J].沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2009,26(12):1008-1012.

[6] Lee K, Lee J H, Boovanahalli K S,etal.(Aryloxyacetylamino)benzoic acid analogues:A new class of hypoxia-inducible factor-1 inhibitors[J].J Med Chem,2007,50(7):1675-1684.

[7] Bicking J B, Holtz W J, Watson L S,etal.(Vinylaryloxy)acetic acids.A new class of diuretic agents.1.(Diacylvinylaryloxy)acetic acids[J].J Med Chem,1976,19(4):530-535.

[8] Ferro S, Luca L D, Barreca M L,etal.New chloro,fluorobenzylindole derivatives as integrase strand-transfer inhibitors(INSTIs) and their mode of action[J].Bioorg Med Chem,2010,18(15):5510-5518.

[9] 呂梅香,汪朝陽(yáng),羅玉芬,等.幾種芳氧基乙酸的合成與表征[J].化學(xué)研究與應(yīng)用,2008,20(12):1644-1646.

[10] Rathish I G, Javed K, Ahmad S,etal.Synthesis and antiinflammatory activity of some new 1,3,5-trisubstituted pyrazolines bearing benzene sulfonamide[J].Bioorg Med Chem Lett,2009,19(1):255-258.

[11] Hasan S M, Alam M M, Husain A,etal.Synthesis of 6-aminomethyl derivatives of benzopyran-4-one with dual biological properties:Anti-inflammatory-analgesic and antimicrobial[J].Eur J Med Chem,2009,44(12):4896-4903.