STEAP4基因多態(tài)性與維吾爾族人胰島素抵抗的相關(guān)性

郭艷英，周 玲，姚曉光，嚴(yán)治濤，王紅梅，羅文利 ，沈 巖，李南方

1中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后流動(dòng)站，北京 1000052新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院博士后工作站，烏魯木齊 8300013新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院高血壓科新疆高血壓診斷治療研究中心，烏魯木齊 8300014中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100005

·論著·

STEAP4基因多態(tài)性與維吾爾族人胰島素抵抗的相關(guān)性

郭艷英1,2，周 玲3，姚曉光3，嚴(yán)治濤3，王紅梅3，羅文利3，沈 巖4，李南方3

1中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后流動(dòng)站，北京 100005
2新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院博士后工作站，烏魯木齊 830001
3新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院高血壓科新疆高血壓診斷治療研究中心，烏魯木齊 830001
4中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100005

目的研究前列腺六次跨膜上皮抗原4(STEAP4)基因多態(tài)性與維吾爾族人胰島素抵抗的關(guān)系。方法研究對(duì)象來(lái)自新疆和田地區(qū)2127例維吾爾族人肥胖等代謝性疾病的橫斷面調(diào)查研究，胰島素抵抗病例組669例[胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)≥2.365%]，正常對(duì)照組664例(HOMA-IR≤1.335%)。首先對(duì)50例胰島素抵抗患者(HOMA-IR≥2.3)STEAP4基因的功能區(qū)進(jìn)行測(cè)序，根據(jù)連鎖不平衡(r2>0.8)和最小等位基因頻率>5%的原則選擇代表性變異在自然人群中行病例對(duì)照關(guān)聯(lián)研究。結(jié)果STEAP4基因測(cè)序共發(fā)現(xiàn)16個(gè)變異，其中新發(fā)現(xiàn)10個(gè)。在關(guān)聯(lián)分析的3個(gè)變異中，rs8122(P/Pc=0.004/0.012)和rs1981529(P/Pc=0.015/0.045)與維吾爾族人的胰島素抵抗表型關(guān)聯(lián)。多元線性回歸分析結(jié)果顯示，rs8122 3種基因型間(GG>GA>AA)的腰圍(P/Pc=0.032/0.256)、體重指數(shù)(BMI)(P/Pc=0.004/0.032)、HOMA-IR(P/Pc=0.010/0.08)、空腹胰島素(P/Pc=0.023/0.184)及rs1981529 3種基因型間(AA>AG>GG)的腰圍(P/Pc=0.005/0.040)、BMI(P/Pc=0.002/0.016)水平均有逐漸減小趨勢(shì)。胰島素抵抗病例組單倍型1(rs8122 G- rs1981529 A- rs34741656 G)的頻率明顯高于對(duì)照組(P=0.021)。結(jié)論STEAP4基因多態(tài)性與新疆維吾爾族人的肥胖相關(guān)胰島素抵抗關(guān)聯(lián)。

遺傳流行病學(xué)；關(guān)聯(lián)研究；胰島素抵抗；維吾爾族

胰島素抵抗(insulin resistance，IR)在肥胖相關(guān)疾病，如2型糖尿病、非酒精性脂肪肝的發(fā)病中起關(guān)鍵作用。已經(jīng)明確IR是一種慢性低度炎癥狀態(tài)，許多脂肪源性的細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6均參與了IR的發(fā)生[1-2]。IR是遺傳因素、營(yíng)養(yǎng)水平和生活方式共同作用的結(jié)果。2007年，Wellen 等[3]研究發(fā)現(xiàn)，前列腺六次跨膜蛋白2(six-transmembrane protein of prostate 2，STAMP2)[又稱前列腺六次跨膜上皮抗原4(six-transmembrane epithelial antigen of prostate 4，STEAP4)或腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的脂肪相關(guān)蛋白(TNF-induced adipose-related protein，TIARP)]是鼠的炎癥反應(yīng)和IR的負(fù)向調(diào)節(jié)劑；STEAP4基因敲除鼠在正常飲食下能自發(fā)形成代謝性疾病，表現(xiàn)為IR、糖耐量異常和脂肪肝。2008年，Arner 等[4]報(bào)道人脂肪組織中STAMP2的表達(dá)與IR有關(guān)。STEAP4(基因數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)一命名)基因定位于7q21.12，該區(qū)已知是2型糖尿病、IR和風(fēng)濕性疾病(已證明代謝和免疫系統(tǒng)間有緊密聯(lián)系)的易感區(qū)[5-7]。因此，筆者推測(cè)STEAP4基因的等位基因變異可能調(diào)節(jié)胰島素敏感性并與人的IR表型相關(guān)。

維吾爾族是新疆最大的少數(shù)民族，和田地區(qū)的維吾爾族人因其地理位置集中、經(jīng)濟(jì)相對(duì)滯后、生活方式簡(jiǎn)單且統(tǒng)一，最大限度地減少了環(huán)境因素的影響，且因文化信仰的影響很少有異族通婚，同時(shí)其遺傳背景高度同源，因此和田地區(qū)的維吾爾族人是研究多基因遺傳性疾病的理想種族。新疆多次流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告維吾爾族人的超重肥胖患病率高達(dá)50%左右[8-9]。因此，本研究選擇和田地區(qū)的維吾爾族人通過(guò)測(cè)序篩查STEAP4基因代表性變異位點(diǎn)，研究其與IR表型的關(guān)系。

對(duì)象和方法

對(duì)象來(lái)源于2007年1月至2月新疆和田地區(qū)20～70歲維吾爾族2127人的肥胖、高血壓、糖尿病、血脂紊亂的橫斷面調(diào)查研究[10]，該研究人群胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment for insulin resistance, HOMA-IR)≥2.365%的669例(男244：女425)作為IR的病例組，HOMA-IR≤1.335%的664例(男248：女416)作為正常對(duì)照組(表1)。排除繼發(fā)性肥胖、腫瘤、明顯肝腎疾病者(結(jié)合病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查確定)，排除體重過(guò)低者[體重指數(shù)(body mass index，BMI)<18.5 kg/m2]。本研究經(jīng)新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院道德倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

測(cè)量方法及標(biāo)準(zhǔn)血壓、身高、體重、腰圍(waist circumference，WC)的測(cè)量均由培訓(xùn)合格的專業(yè)人員按標(biāo)準(zhǔn)方法連續(xù)測(cè)量2 d，每次血壓測(cè)量均是在坐位休息至少10 min后連續(xù)測(cè)量3次，連續(xù)2 d 的6次血壓值，2次身高、體重、WC值的平均值被用于進(jìn)一步數(shù)據(jù)分析。所有研究對(duì)象均留取清晨空腹肘靜脈血樣，除明確糖尿病者外均口服75 g無(wú)水葡萄糖粉行葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)檢查，30 min內(nèi)分離血漿并于-20℃保存。血樣所有生化指標(biāo)在新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科同批次專人檢測(cè)完成[包括總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、三酰甘油(triglyceride，TG)、空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial glucose，2HPG)、空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)IN)]。BMI=體重(kg)/身高(m)2，HOMA-IR= (FBG×FIN/22.5)。

STEAP4基因測(cè)序及多態(tài)性檢測(cè)研究對(duì)象的基因組DNA采用試劑盒抽提(PAXgene blood DNA Kit，A QIAGEN/BD Company)。選取50例(HOMA-IR≥2.3)(男27：女23)無(wú)親緣關(guān)系的維吾爾族人，對(duì)STEAP4基因所有外顯子、外顯子-內(nèi)含子交界區(qū)、5’和3’非編碼區(qū)～1 kb(untranslated regions ，UTRs)序列進(jìn)行PCR擴(kuò)增及測(cè)序分析(ABI 3130xl，BigDye Terminator Cycle sequencing V3.1/V1.1 Kit，Applied Biosystems，F(xiàn)oster City， California，USA)，基因數(shù)據(jù)庫(kù)中NT_007933.14為參考核酸序列。在測(cè)序發(fā)現(xiàn)的最小等位基因頻率(minor allele frequency，MAF)>5%的常見(jiàn)變異位點(diǎn)中，根據(jù)連鎖不平衡(linkage disequilibrium，LD)關(guān)系(r2>0.8)選擇代表性變異位點(diǎn)，采用TaqMan- PCR(ABI PRISM 7900HT Sequence Detection System，Warrington，UK)技術(shù)在流行病學(xué)調(diào)查獲得的自然人群中進(jìn)行基因型鑒定?；蚍中唾|(zhì)量控制措施如下：每個(gè)384孔板均設(shè)有空白對(duì)照、陽(yáng)性對(duì)照，并隨機(jī)分布病例對(duì)照樣本?；蚍中偷淖x取率為>98%，重復(fù)檢測(cè)的一致率為100%。數(shù)據(jù)庫(kù)已有報(bào)道的變異位點(diǎn)的TaqMan-PCR基因分型的探針和引物信息從美國(guó)應(yīng)用生物系統(tǒng)的網(wǎng)站獲得(http://myscience.appliedbiosystems.com)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件，定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)表示，明顯偏態(tài)的定量資料(FIN、FBG、2HPG、TG)用log轉(zhuǎn)化使其符合正態(tài)分布；病例對(duì)照組間臨床資料的比較采用單因素方差分析，兩組間基因型頻率分布比較采用χ2檢驗(yàn)；優(yōu)勢(shì)比(odds ratio，OR)和95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)采用Logistic回歸計(jì)算；采用多元線性回歸控制年齡、性別影響后分析最小等位基因每增加1個(gè)IR相關(guān)數(shù)量性狀水平的變化；Hardy-Weinberg平衡、LD及單倍型分析采用SNPAlyze7.0專業(yè)版(DYNACOM Co.Ltd., Mobara, Japan)軟件完成；統(tǒng)計(jì)把握度用PowerSampleSize軟件計(jì)算(PSversion2.1.31,http://biostat.mc.vanderbilt.edu/twiki/bin/view/Main/PowerSa- mpleSize)；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，校正P值用Bonferroni’s 法計(jì)算(單次檢驗(yàn)的P值×檢驗(yàn)次數(shù))。

結(jié) 果

人群基本特征IR病例和對(duì)照組間性別構(gòu)成、年齡水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，而病例組患者的WC、BMI、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、FBG、2HPG、TC、HDL、LDL和TG水平明顯高于對(duì)照組(P均<0.001)(表1)。

STEAP4基因測(cè)序結(jié)果及代表性變異位點(diǎn)選擇在50例(HOMA-IR≥2.3)維吾爾族人中對(duì)STEAP4基因測(cè)序共發(fā)現(xiàn)16個(gè)變異位點(diǎn)，其中，內(nèi)含子區(qū)7個(gè)，外顯子區(qū)3個(gè)，3′-UTR區(qū)6個(gè)(表2)。在MAF>5%的11個(gè)常見(jiàn)變異中，根據(jù)LD關(guān)系(r2>0.8)(表3)選取-237a/c(新發(fā)現(xiàn))、224A/G (rs1981529、Gly75Asp)、364G/A (rs34741656、Ala122Thr)、7414 G/A (rs8122)和6031T/G(新發(fā)現(xiàn))作為代表性變異位點(diǎn)，其中-237a/c位點(diǎn)僅在1110例人群中(因其MAF<5%)基因型鑒定，其余位點(diǎn)均在2127例人群中基因型鑒定，6031T/G(新發(fā)現(xiàn))位點(diǎn)分型失敗。

IR表型及其相關(guān)數(shù)量性狀與STEAP4基因多態(tài)位點(diǎn)不同基因型的關(guān)系3個(gè)變異位點(diǎn)224A/G (rs1981529、Gly75Asp)、364G/A (rs34741656、Ala122Thr)和7414 G/A (rs8122)在IR病例及對(duì)照組的基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡(P均>0.05)，其中，7414 G/A (rs8122)(P/Pc=0.004/0.012)和224A/G (rs1981529、Gly75Asp) (P/Pc=0.015/0.045)與維吾爾族人的IR表型關(guān)聯(lián)；校正年齡、性別影響后，7414 G/A (rs8122)變異的A等位基因數(shù)每增加1個(gè)，IR發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)是0.797(0.667～0.952)(P=0.012)(表4)。采用多元線性回歸控制年齡和性別影響后，7414 G/A (rs8122)3種基因型間(GG>GA>AA)的WC(P=0.032)、BMI(P=0.004)、HOMA-IR(P=0.010)、FIN(P=0.023)水平均有逐漸減小趨勢(shì)，Bonferroni’s法校正后BMI水平差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pc=0.032)；224A/G (rs1981529, Gly75Asp)的3種基因型間(AA>AG>GG)WC(P=0.005)、BMI(P=0.002)水平有逐漸減小趨勢(shì)，Bonferroni’s法校正后WC(Pc=0.040)和BMI(Pc=0.016)水平差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表5)。-237a/c位點(diǎn)未發(fā)現(xiàn)突變純合型，雜合型共21例，分別在病例組13例、對(duì)照組8例，因該位點(diǎn)的MAF<5%，故未進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。

表 1 兩組間臨床資料比較

WC:腰圍; BMI:體重指數(shù);SBP:收縮壓; DBP:舒張壓; FBG:空腹血糖; 2HPG:餐后2 h血糖; TC:總膽固醇; HDL-C:高密度脂蛋白膽固醇; LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇; TG:三酰甘油；1mmHg=0.133kPa；與對(duì)照組比較，aP<0.001

WC:waist circumference; BMI:body mass index;SBP:systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; FBG:fasting blood glucose; 2HPG:2-hour postprandial glucose; TC:total cholesterol; HDL-C:high density lipoprotein-cholesterol; LDL-C:low density lipoprotein-cholesterol; TG:triglyceride；1 mmHg=0.133 kPa；aP<0.001 compared with control group

表 2 在50例患胰島素抵抗(HOMA-IR ≥2.3)的維吾爾族人中STEAP4基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)的變異位點(diǎn)

HOMA-IR：胰島素抵抗指數(shù)；dbSNP ID：?jiǎn)魏塑账岫鄳B(tài)數(shù)據(jù)庫(kù)中的發(fā)現(xiàn)號(hào)； UTR：非翻譯區(qū)；MAF：最小等位基因頻率；a:選擇的代表性變異位點(diǎn)，核酸參考序列為NT_007933.14，起始密碼子的A定義為1

HOMA-IR: homeostasis model assessment for insulin resistance; dbSNP ID：single nucleotide polymorphism identified；UTR：untranslated region；MAF：minor allele frequency；a:these SNPs were used for genotyping analysis in general population，the genome sequence retrieved from GenBank (NT_010194.16) was used as a reference sequence

表 3 STEAP4基因常見(jiàn)變異位點(diǎn)(MAF >5%)間的連鎖不平衡關(guān)系

表 4 維吾爾族人中STEAP4基因多態(tài)性與胰島素抵抗表型的關(guān)系

OR:優(yōu)勢(shì)比；95%CI：95%可信區(qū)間

OR: odds ration；95%CI：95% confidence interval

表 5 不同基因型間胰島素抵抗相關(guān)數(shù)量性狀水平的差異比較

FIN:空腹胰島素；a：log轉(zhuǎn)換后的數(shù)據(jù)；P值為多元線性回歸分析校正年齡和性別影響后的結(jié)果

FIN: fasting insulin;a：log-transformed traits；P-values were derived from multiple linear regression analysis after adjusting for age and gender

兩組間STEAP4基因多態(tài)位點(diǎn)組成的單倍型分析3個(gè)常見(jiàn)變異位點(diǎn)7414 G/A (rs8122)、224A/G (rs1981529、Gly75Asp)和364G/A (rs34741656、Ala122Thr)共組成6個(gè)單倍型，其中頻率>9%的4個(gè)常見(jiàn)單倍型解釋了IR病例組所有單倍型99.45%的作用，兩組間各單倍型構(gòu)成比比較的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.164)，但I(xiàn)R病例組單倍型1(H1，G-A-G)的頻率明顯高于對(duì)照組(P=0.021)(表6)。

表 6 兩組間STEAP4基因單體型頻率的比較

討 論

本研究是新疆維吾爾族人肥胖相關(guān)代謝性疾病易感基因系列研究之一。由于Hapmap數(shù)據(jù)庫(kù)中無(wú)維吾爾族人的遺傳信息，數(shù)據(jù)庫(kù)中STEAP4基因的標(biāo)簽SNPs對(duì)維吾爾族人可能沒(méi)有特異性，所以本研究的策略是直接測(cè)序篩查維吾爾族人STEAP4基因功能區(qū)的變異位點(diǎn)，以期發(fā)現(xiàn)民族特異的常見(jiàn)變異及低頻率的錯(cuò)義突變，然后根據(jù)連鎖不平衡關(guān)系選取民族代表性變異位點(diǎn)進(jìn)一步在流行病學(xué)調(diào)查獲取的維吾爾族自然人群中基因分型及關(guān)聯(lián)分析。

本研究在50例HOMA-IR≥2.3的維吾爾族人中對(duì)STEAP4基因的5個(gè)外顯子、外顯子-內(nèi)含子交界區(qū)及URT區(qū)直接測(cè)序共發(fā)現(xiàn)16個(gè)變異位點(diǎn)，其中dbSNP數(shù)據(jù)庫(kù)未報(bào)道的變異位點(diǎn)10個(gè)(內(nèi)含子區(qū)7個(gè)、外顯子區(qū)同義突變1個(gè)、UTR區(qū)2個(gè))。選取的5個(gè)代表性變異位點(diǎn)中，6031T/G(新發(fā)現(xiàn))分型失敗，-237a/c(新發(fā)現(xiàn))位點(diǎn)在維吾爾族人中未發(fā)現(xiàn)突變純合型，共發(fā)現(xiàn)雜合型21例，在IR病例組和對(duì)照組均有分布，故該位點(diǎn)不是維吾爾族人IR表型的特異變異。在關(guān)聯(lián)分析的3個(gè)位點(diǎn)中，7414 G/A (rs8122)和224A/G (rs1981529、Gly75Asp)與維吾爾族人的IR表型關(guān)聯(lián)，用Bonferroni’s 法校正后陽(yáng)性關(guān)聯(lián)結(jié)果仍存在。采用多元線性回歸分析控制年齡和性別影響后，7414 G/A (rs8122)3種基因型間(GG>GA>AA)的WC、BMI、HOMA-IR、FIN水平均有逐漸減小趨勢(shì)，Bonferroni’s 法校正后BMI水平差異仍存在；24A/G (rs1981529、Gly75Asp)的3種基因型間(AA>AG>GG)WC、BMI水平有逐漸減小趨勢(shì)，Bonferroni’s法校正后WC和BMI水平差異仍存在，而且IR病例組的單倍型1(rs8122 G- rs1981529 A- rs34741656 G)頻率較對(duì)照組高。以上結(jié)果均提示7414 G/A (rs8122)的A等位基因和224A/G (rs1981529、Gly75Asp)的G等位基因均為維吾爾族人IR發(fā)生的保護(hù)性因素。Miot等[11]研究發(fā)現(xiàn)，STAMP2基因的多態(tài)位點(diǎn)rs6957666、rs34741656和rs7810472與高加索人的胰島素水平有關(guān)，但前瞻性研究未發(fā)現(xiàn)該基因多態(tài)與IR表型-代謝綜合征或2型糖尿病的患病率或發(fā)病率有關(guān)。本研究部分結(jié)果與Miot等[11]在高加索人的研究結(jié)果不一致，這種差異可能是由于遺傳背景和/或環(huán)境因素如營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)不同所致，但本研究未探討遺傳多態(tài)和飲食之間的交互作用，因此尚不能認(rèn)為本研究人群從遺傳和/或環(huán)境因素上不同于Miot等[11]研究的高加索人。

兩個(gè)常見(jiàn)多態(tài)位點(diǎn)7414 G/A (rs8122)和224A/G (rs1981529、Gly75Asp)分別位于STEAP4基因的3’UTR區(qū)和第2外顯子區(qū)。非編碼區(qū)在基因表達(dá)中有重要作用[12]，UTR區(qū)參與轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)，其中的一些序列元件可能影響蛋白合成的啟動(dòng)[13]。編碼外顯子區(qū)富含功能變異可引起臨床表型改變，人類(lèi)遺傳學(xué)研究的主要興趣就是尋找可能影響蛋白結(jié)構(gòu)的非同義單核苷酸多態(tài)，從而影響攜帶者的健康狀況[14]。

本研究人群非IR對(duì)照組的平均BMI水平為(25.50±3.83)kg/m2，這可能與本研究人群中肥胖(BMI≥28 kg/m2)39%、超重(BMI≥25 kg/m2)64%患病率高有關(guān)。由于BMI是IR的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，但在臨床上還存在一部分處于代償期的人群,如肥胖、高血壓早期的患者，故非IR對(duì)照者其BMI水平也可能不在正常體重范圍。最理想的非IR對(duì)照組BMI應(yīng)在正常范圍，并無(wú)高血壓、糖代謝異常、高胰島素血癥、脂質(zhì)代謝紊亂等，同時(shí)IR的檢測(cè)應(yīng)該用葡萄糖鉗夾試驗(yàn)評(píng)價(jià)更精確。故本研究有必要進(jìn)一步重復(fù)驗(yàn)證，并以更精確的表型評(píng)價(jià)IR與STEAP4基因多態(tài)的關(guān)系。

影響遺傳關(guān)聯(lián)分析結(jié)果的主要因素是樣本量和人群分層。根據(jù)回顧性統(tǒng)計(jì)把握度計(jì)算，在雙側(cè)0.05檢驗(yàn)水準(zhǔn)及OR值為1.5時(shí)，本研究有>80%的統(tǒng)計(jì)把握度顯著區(qū)分病例和對(duì)照組間的差異。另外，本研究的病例、對(duì)照樣本來(lái)自同一地區(qū)、同一時(shí)間、同一人群，并且兩組間年齡、性別匹配，因此最大程度的減小了人群分層的影響。然而，本研究的樣本量仍不足以顯著區(qū)分中度效應(yīng)的STEAP4基因多態(tài)位點(diǎn)，因此應(yīng)該進(jìn)一步在其他人群或更大樣本量中重復(fù)驗(yàn)證該研究結(jié)果?；蚪M掃描連鎖分析發(fā)現(xiàn)，染色體7q是影響空腹胰島素水平的主要定位區(qū)域[6]，因此有必要擴(kuò)展STEAP4基因區(qū)域進(jìn)一步研究基因多態(tài)與IR的關(guān)系。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)STEAP4基因多態(tài)可能與新疆維吾爾族人的肥胖相關(guān)IR關(guān)聯(lián)，應(yīng)該進(jìn)一步在其他人群或更大樣本量中驗(yàn)證該研究結(jié)果，并且擴(kuò)展STEAP4基因區(qū)域進(jìn)一步研究基因多態(tài)與IR的關(guān)系。

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AssociationofSTEAP4GeneticPolymorphismswithInsulinResistanceinUygurChineseGeneralPopulation

GUO Yan-ying1,2, ZHOU Ling3, YAO Xiao-guang3, YAN Zhi-tao3,WANG Hong-mei3, LUO Wen-li3, SHEN Yan4, LI Nan-fang3

1Postdoctoral Research Station, School of Basic Medicine, CAMS and PUMC, Beijing 100005, China
2Postdoctoral Research Station,the People’s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region, Urumqi 830001, China
3Center of Diagnosis, Treatment and Research of Hypertension, Department of Hypertension, the People’s Hospital
of Xinjiang Uygur Autonomous Region, Urumqi 830001, China
4National Laboratory of Medical Molecular Biology, Institute of Basic Medical Sciences,
CAMS and PUMC, Beijing 100005, China

LI Nan-fang Tel: 0991-8564816，F(xiàn)ax：0991-8561831，E-mail: Lnanfang@yahoo.com.cn

ObjectiveTo explore the relationship between six-transmembrane epithelial antigen of prostate 4 (STEAP4) genetic polymorphisms and insulin resistance (IR) in Uygur Chinese general population.MethodsIn this cross-sectional study on the metabolic diseases (e.g. obesity) among Uygur Chinese in Hetian, Xinjiang, China,from January to February 2007, 2127 Uygur individuals were enrolled. The sample size for IR subjects [homeostasis model assessment for insulin resistance (HOMA-IR) ≥2.365%] was 669, whereas that for non-IR controls was 664 (HOMA-IR≤1.335%). STEAP4 gene was sequenced in 50 Uygur Chinese individuals with IR (HOMA-IR≥2.3). The representative variations were selected from the population based on ar2cutoff of 0.8 and a minor allele frequency of >5% for case-control study.ResultsTotally 16 variations including 10 novel variations (no reported in dbSNP) were identified in 50 Uygur individuals with IR. 7414 G/A (rs8122)(P/Pc=0.004/0.012)and 224A/G (rs1981529, Gly75Asp)(P/Pc=0.015/0.045)variations were significantly correlated with IR phenotype in Uygur subjects. As shown by multiple linear regression analysis, the mean values of waist circumference (WC) (P/Pc=0.032/0.256), body mass index (BMI) (P/Pc=0.004/0.032), HOMA-IR (P/Pc=0.010/0.08), and fasting insulin (P/Pc=0.023/0.184) among A (protection) allele carriers of rs8122 and the mean values of WC (P/Pc=0.005/0.040) and BMI (P/Pc=0.002/0.016) among G (protection) allele carriers of rs1981529 gradually declined. Haplotype 1 (rs8122 G- rs1981529 A- rs34741656 G) was significantly associated with a higher prevalence of IR (PermutationP=0.021).ConclusionSTEAP4 genetic variations are likely to be associated with obesity-related insulin resistance in Uygur Chinese general population.

genetic epidemiology; genetic association study; insulin resistance; Uygur

ActaAcadMedSin, 2011,33(3):299-305

李南方 電話：0991-8564816，傳真：0991-8561831，電子郵件：Lnanfang@yahoo.com.cn

[R34]

A

1000-503X(2011)03-0299-07

10.3881/j.issn.1000-503X.2011.03.018

國(guó)家自然科學(xué)基金(30850006)和新疆自治區(qū)人民醫(yī)院院內(nèi)項(xiàng)目(20080106) Supported by the National Natural Sciences Foundation of China (30850006) and Foundation of People’s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region (20080106)

2010-10-29)