乙型肝炎病毒基因型的臨床意義

古巧燕(綜述)，任迎全(審校)

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院感染科，陜西延安716000)

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染是一個影響全球人民健康的公共衛(wèi)生問題，據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全世界范圍內(nèi)曾經(jīng)有超過20億的人群感染過HBV，其中約有1/5的感染者成為慢性HBV攜帶者。長期持續(xù)地HBV感染，可以導(dǎo)致慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、原發(fā)性肝癌，進(jìn)而降低人們的生存質(zhì)量，縮短人們的生存期。由此可見，針對性、有效地治療控制HBV感染至關(guān)重要，而HBV基因型是影響HBV感染后疾病進(jìn)展及預(yù)后的關(guān)鍵因素之一，它的提出為HBV感染者制訂合理的治療及療效評估方案開辟了道路。

1 HBV基因型的概述

HBV 有 a、d、y、w、r五種抗原決定簇，由此被分為10個血清亞型。HBV基因型與血清亞型有一定的相關(guān)性，即同一種血清亞型可以分布于不同的基因型，不同的基因型可以屬于同一種血清型。Okamoto等［1］通過對不同血清亞型的HBV基因序列進(jìn)行測定后首次發(fā)現(xiàn)，HBV-DNA序列可以分為A～D四種基因型，隨后1992年Norder等［2］研究發(fā)現(xiàn)了 E、F 基因型;2000 年 Stuyver等［3］研究發(fā)現(xiàn)了G型。

2 HBV基因型的臨床意義

不同基因型的HBV有著其獨特的臨床意義，從而影響著HBV對人體的致病性及治療方案的選擇，可見HBV基因型有著很重要的臨床價值及意義。

2.1 HBV基因型轉(zhuǎn)換的臨床意義 研究表明，HBV感染者在發(fā)生自發(fā)性或者治療后的血清學(xué)轉(zhuǎn)換時?？梢詫?dǎo)致HBV原有基因型發(fā)生轉(zhuǎn)換，如一組數(shù)據(jù)顯示22例發(fā)生HBeAg向HBeAb轉(zhuǎn)換的兒童中，有7例由基因型A轉(zhuǎn)換成了基因型D［4］;另一組數(shù)據(jù)顯示，13例由 HBeAg向 HBeAb轉(zhuǎn)換的兒童中，有3例HBV由基因型D轉(zhuǎn)換成了基因型A［5］。當(dāng)HBV感染者的基因型發(fā)生轉(zhuǎn)換后，使HBV感染者的臨床治療、疾病轉(zhuǎn)歸等很多因素受到影響，可見HBV基因型對HBV感染者來說有一定程度的可變性，如果可以人為地控制HBV基因型的轉(zhuǎn)換方向，那么便可以很有效地操縱、改善HBV感染者的預(yù)后。

2.2 HBV基因型突變的臨床意義 當(dāng)HBV基因型發(fā)生不同類型的基因突變時，HBV感染者的病情也隨之發(fā)生相關(guān)性變化。國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，HBV基因型C容易發(fā)生HBV基本核心啟動子1762T、1764A的雙突變，與肝臟病變惡化有關(guān);B基因型相對C基因型較少，A基因型較D基因型突變更加頻繁，且發(fā)現(xiàn)HBV基本核心啟動子變異與肝臟病情惡化、發(fā)生肝硬化、肝癌有很大相關(guān)性［6-8］;另一項研究發(fā)現(xiàn)HBV前C區(qū)變異與較輕的肝臟炎癥有關(guān)，還多伴有HBeAg陰性和低病毒復(fù)制;前C區(qū)啟動子突變與慢性活動性肝炎有關(guān)。此外，Duong等［9］在研究HBeAg陰性患者的HBV基本核心啟動子變異突變時發(fā)現(xiàn)D基因型發(fā)生HBV基本核心啟動子變異較C基因型少，進(jìn)而推測出HBV基因型C的HBV基本核心啟動子高頻突變與肝癌有關(guān)。不同HBV的基因型有著不同突變的差異性，不同的差異性導(dǎo)致了不同臨床意義的出現(xiàn)。

2.3 HBV基因型與臨床致病性 不同基因型的HBV有不同的致病性，會呈現(xiàn)出不同的臨床過程，影響著HBV感染患者的臨床表現(xiàn)，在早期可以根據(jù)HBV基因型評估HBV感染者的臨床預(yù)后。美國、瑞士的研究數(shù)據(jù)提示基因型D以急性乙型肝炎為主要感染過程，A型以慢性肝炎為主［10］;日本認(rèn)為基因型B預(yù)后良好，病死率低，且發(fā)現(xiàn)基因型A型較基因型C型容易引起慢性肝病;西班牙HBV感染者死亡病例中F基因型較A、D基因型多見［11］;印度的研究數(shù)據(jù)顯示，D基因型更容易引起嚴(yán)重肝病、肝硬化［12］;在泰國，Tangkijvanich等［13］的研究數(shù)據(jù)顯示，C基因型多見于60歲以上的肝癌患者，B基因型則在＜40歲的原發(fā)性肝癌患者中多見;Mayerat等［14］在對基因型與肝炎臨床結(jié)果相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，35例慢性活動性肝炎患者中有28例為基因型A，其次為D型，同時發(fā)現(xiàn)在30例進(jìn)行自限性肝炎患者中24例為基因型D，提示基因型A與肝炎慢性進(jìn)展有關(guān);Shiina等［15］通過對1734例HBV感染者的研究中發(fā)現(xiàn)，C基因型較B基因型所致的肝臟損害嚴(yán)重。國內(nèi)也有類似的研究報告，如在臺灣，有些學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)50歲以上原發(fā)性肝癌和肝硬化患者中以C基因型為優(yōu)勢基因型，而50歲以下以B基因型為主，提示C基因型與嚴(yán)重肝病有關(guān)，B基因型與年輕人肝癌有關(guān)系，D基因型與嚴(yán)重肝病及年輕人肝癌有關(guān)［16］。Clarke等［17］發(fā)現(xiàn) C 型引起肝臟壞死程度較B型嚴(yán)重。Chu等［18］研究發(fā)現(xiàn)基因型C感染是肝硬化的獨立風(fēng)險因子，此外還有實驗通過對484位HBV攜帶者追蹤觀察發(fā)現(xiàn)C基因型與高病毒載量、肝細(xì)胞癌呈正相關(guān)，是肝癌發(fā)生相對獨立的因子5為主。國內(nèi)蘇冬娜等［19］研究數(shù)據(jù)提示，D基因型相對于B、C基因型而言更容易發(fā)展為乙型肝炎肝硬化、肝癌，且C型肝臟損害較B型嚴(yán)重。國內(nèi)還有相關(guān)的研究顯示，D基因型僅見于重型肝炎、肝硬化患者?？傊姸嘌芯拷Y(jié)果發(fā)現(xiàn)，在HBV無癥狀攜帶者中B基因型感染率最高，慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化患者中C基因型感染率最高，間接地提示了B基因型引起肝臟損害程度較輕，C基因型較重，也易發(fā)展為嚴(yán)重肝病。

總之，在A、D基因型優(yōu)勢的地區(qū)，D基因型有較強(qiáng)的致病力，預(yù)后差;在B、C基因型優(yōu)勢的地區(qū)，C基因型肝病預(yù)后差，可見不同基因型的致病性有很大的差異，且受到很多因素的影響，不同資料的數(shù)據(jù)顯示不同基因型致病的結(jié)果有一定的差異，還有待于人們進(jìn)一步臨床觀察。

2.4 HBV基因型與臨床治療 由于HBV基因型的差異，影響著HBV的致病性進(jìn)而影響著不同HBV基因型間藥物敏感性及抗HBV感染治療方向的選擇，可見HBV基因型的差異在干擾素與核苷(酸)類似物這兩塊HBV感染治療的基石上也表現(xiàn)出了差異，影響著個體化慢性HBV感染治療方案的制訂。

在針對HBV感染的干擾素治療方面:有學(xué)者［17］在研究HBV基因型與干擾素應(yīng)答關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，C基因型干擾素的應(yīng)答率低于B基因型;國內(nèi)實驗通過對HBeAg陰性慢乙型肝炎患者進(jìn)行干擾素抗病毒治療中發(fā)現(xiàn)A基因型有較高的應(yīng)答率。吳曉萌等［20］通過對200例慢性乙型肝炎患者進(jìn)行抗病毒療效的觀察發(fā)現(xiàn)，干擾素抗病毒治療療效B型好于C、D型，尤其是與D基因型比較更明顯，且A基因型較D基因型療效好，考慮這一結(jié)果的產(chǎn)生與干擾素應(yīng)用了以后A基因型HBV患者HBsAg清除率較D基因型高有一定關(guān)系。此外，其他研究還顯示混合基因型與單一基因型對干擾素的應(yīng)答情況之間無顯著區(qū)別，但也有結(jié)果顯示B、C型混合感染的患者與單獨B基因型感染的患者對干擾素的治療效果不同。還有觀點認(rèn)為在B、C基因型占優(yōu)勢的地區(qū)，A型應(yīng)答率優(yōu)于C基因型;在A、D基因型占優(yōu)勢的地區(qū)，A型應(yīng)答率優(yōu)于D基因型。

在HBV感染的核苷(酸)類似物治療方面:Westland等［21］通過隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，阿德福韋酯治療HBV感染時HBV基因型與應(yīng)答率無顯著相關(guān)性;而拉米夫定在這方面的研究結(jié)果則不同，國內(nèi)研究組在用拉米夫定抗病毒治療時發(fā)現(xiàn)B基因型HBVDNA的反跳率高于C基因型，C基因型YMDD突變率高于B基因型［22］，且在HBV DNA陽轉(zhuǎn)率等各項指標(biāo)好轉(zhuǎn)方面以B型明顯，其次為C、D基因型;也有數(shù)據(jù)顯示A、B基因型應(yīng)用拉米夫定后，血清轉(zhuǎn)換率高于D、E、C型基因的患者。還有學(xué)者［23］通過觀察應(yīng)用拉米夫定治療12個月后的情況，得出A基因型與D基因型在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的出現(xiàn)、病毒載量的下降、耐藥風(fēng)險產(chǎn)生等臨床治療效果方面無顯著性差異。Lampertico［24］發(fā)現(xiàn)，用恩替卡韋治療慢性乙肝時，不同基因型的HBV對恩替卡韋的應(yīng)答率一樣。國內(nèi)關(guān)于核苷(酸)類似物治療方面的研究與國外有所不同，認(rèn)為B、C兩種HBV基因型對拉米夫定治療應(yīng)答率方面無顯著性差異。

不同基因型HBV對不同治療方案的反應(yīng)有很多的不同，在HBV患者制訂治療方案時，基因型是一個至關(guān)重要的考慮因素，其更有價值的臨床意義也有待于在臨床中更深入地探討。

綜上所述，HBV基因型的差異包括自身型別、變異情況、轉(zhuǎn)換的差異，各方面都不同程度地干擾著HBV對人體的致病性、治療選擇等臨床環(huán)節(jié)，進(jìn)而影響著HBV在國內(nèi)，乃至世界范圍內(nèi)的控制情況?？梢娏己玫貞?yīng)用HBV基因型及調(diào)控其突變、轉(zhuǎn)換對HBV感染的控制至關(guān)重要，因此有必要投入更多去研究HBV基因型及其各種人為的干預(yù)形式，以便使HBV基因型向著有利于治療控制的方向發(fā)展，這也勢必會為HBV感染的有效控制提供廣泛的前景。

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