保健食品試驗現(xiàn)場核查要點及常見問題解析（上）

北京市保健品化妝品技術(shù)審評中心（100053）劉彬 劉澤龍 張海峰 佘遙 于春媛 劉東紅

提要：目的 探討如何保證保健食品食用安全且具備功能性。方法 通過總結(jié)分析自《保健食品注冊管理辦法（試行）》實施以來，進行保健食品注冊試驗現(xiàn)場核查時遇到的實際問題，并匯總走訪多家試驗機構(gòu)的調(diào)研結(jié)果，分析原因，剖析本質(zhì)，從政策、現(xiàn)狀等方面進行分解論述。結(jié)果與結(jié)論 目前的保健食品注冊現(xiàn)場核查還存在一些問題，需要設(shè)計新的現(xiàn)場核查模式，以推動保健食品注冊試驗現(xiàn)場核查制度的完善，不斷提高核查人員的能力，使保健食品注冊試驗現(xiàn)場核查更加科學(xué)、規(guī)范、有效。

在保健食品注冊過程中進行現(xiàn)場核查，是最大程度保障保健食品注冊申報資料的真實性、規(guī)范性和完整性，從源頭上保證保健食品食用安全并且具備功能性的重要舉措。而試驗機構(gòu)作為產(chǎn)品安全性毒理學(xué)、功能學(xué)以及功效成分檢測、穩(wěn)定性和衛(wèi)生學(xué)試驗的實施機構(gòu)，更是肩負(fù)著保健食品安全性、功能性和工藝質(zhì)量穩(wěn)定性結(jié)果判定的重大責(zé)任。一個研究數(shù)據(jù)的偏差、失誤或者弄虛作假，都可能導(dǎo)致整個結(jié)果判定的改變，不但影響最終產(chǎn)品的審評，更可能使得保健食品的潛在危險未能檢出，從而影響人民食用安全。

各省級（食品）藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)《保健食品注冊管理辦法（試行）》第二十五條 “對符合要求的注冊申請，省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)在受理申請后的15日內(nèi)對試驗和樣品試制的現(xiàn)場進行核查，抽取檢驗用樣品，并提出審查意見，與申報資料一并報送國家食品藥品監(jiān)督管理局，同時向確定的檢驗機構(gòu)發(fā)出檢驗通知書并提供檢驗用樣品”的規(guī)定負(fù)責(zé)國產(chǎn)保健食品注冊的試制和試驗現(xiàn)場核查工作[1]。

目前，保健食品的試驗機構(gòu)都由國家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)定，并且通過了多個相關(guān)實驗室認(rèn)證，從記錄規(guī)范性而言，遠(yuǎn)遠(yuǎn)強于試制現(xiàn)場。盡管如此，我們在試驗現(xiàn)場核查中，還是發(fā)現(xiàn)了很多問題，且很多涉及到產(chǎn)品真實性的問題。國家局也曾經(jīng)重點查處了幾個具備試驗資格的試驗機構(gòu)，皆由于編造數(shù)據(jù)，幫助企業(yè)造假。因此，對試驗機構(gòu)加強監(jiān)督管理，提高核查員核查能力和識別真假的能力，從源頭上杜絕這類造假產(chǎn)品上市，是保障人民群眾食用安全的根本。而提煉試驗現(xiàn)場的核查要點，對于提高核查員的核查水平可以起到事半功倍的效果。

附表1 檢驗申請表存在的問題

附表2 試驗報告存在的問題

附表3 原始記錄存在的問題

附表4 試驗報告與原始記錄不一致的問題

開展試驗現(xiàn)場核查以來，很多核查員都困惑于此，但迄今為止，還未見到與此相關(guān)的論文公開發(fā)表。因此，我們匯總了2005年以來，受國家局委托開展的試驗現(xiàn)場核查中出現(xiàn)的問題，同時還走訪了多家試驗機構(gòu)，親自參與到產(chǎn)品受理、傳遞、試驗、出報告等流程中去，適時總結(jié)梳理，最終形成試驗現(xiàn)場核查要點。

1 試驗現(xiàn)場核查問題匯總及分析

筆者查閱了2005年7月～2011年6月期間所有的新產(chǎn)品注冊工作檔案，對我中心核查員自行進行試驗現(xiàn)場核查426個品種的工作檔案進行分析，收集試驗現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)的問題52個。同時結(jié)合對多家試驗機構(gòu)的調(diào)研結(jié)果，針對安全性毒理學(xué)試驗、功能學(xué)試驗（動物）、人體試食試驗、功效成分檢測試驗、穩(wěn)定性試驗以及衛(wèi)生學(xué)試驗的特點，對相關(guān)問題進行分類歸納，將其分成共性問題和個性問題，并根據(jù)問題性質(zhì)細(xì)化為規(guī)范性問題、真實性問題和科學(xué)性問題。

附表5 其他問題

附表6 安全性毒理學(xué)試驗和功能學(xué)試驗（動物部分）存在的問題

附表7 人體試食試驗存在的問題

附表8 功效成分檢測、穩(wěn)定性和衛(wèi)生學(xué)試驗（理化部分）存在的問題

1.1 共性問題

1.1.1 檢驗申請表內(nèi)容不一致

1.1.2 試驗報告內(nèi)容不一致 針對附表2中①的問題，在試驗現(xiàn)場核查過程中，我們曾經(jīng)遇到申請人提供的靈芝鑒定報告與鑒定機構(gòu)存檔的報告，除報告編號一致外，送檢單位、鑒定項目、試驗人和簽發(fā)日期都不同的案例，經(jīng)過反復(fù)核實，確定申請人提供的報告為造假。另一案例為：針對同一產(chǎn)品、同一試驗受理編號、申請人二次提出受理申請時提供的安全性毒理學(xué)試驗報告與申請人第一次受理時提供的試驗報告數(shù)據(jù)不一致，核實后確定為試驗機構(gòu)造假。

1.1.3 原始記錄不全 一份不足10頁的試驗報告往往有著厚厚一摞的原始記錄，其中涉及的儀器很多，使用頻次也很高。因此，在核查的過程中，錯綜復(fù)雜的數(shù)據(jù)背后需要關(guān)注的信息量非常巨大。我們曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)，一臺電子天平的使用記錄中獨缺穩(wěn)定性試驗第一個月的檢測項目為“過氧化值，羰基價”的使用記錄，試驗機構(gòu)為此作出解釋：是因為當(dāng)時需要稱量的樣品很多，記錄時漏記了該產(chǎn)品。當(dāng)時核查員未對該問題進行判斷，只將其如實描述，連同相關(guān)記錄和試驗機構(gòu)說明上報國家食品藥品監(jiān)督管理局。對于整個試驗來說，一個指標(biāo)涉及一個儀器的使用記錄缺失，盡管存在真實性的質(zhì)疑，那是否就應(yīng)當(dāng)下不符合要求的結(jié)論呢？如果可以忽略，那么，多少個這樣的問題才能下不符合要求的結(jié)論呢？這個度又如何把握？

在試驗現(xiàn)場，我們曾發(fā)現(xiàn)，原始記錄檔案中，砷、鉛、汞儀器打印數(shù)據(jù)缺失或者信息不全，與工作電腦存檔圖譜及數(shù)據(jù)比對，可以尋找到相關(guān)數(shù)據(jù)或所需信息。這實為規(guī)范性問題，需要試驗機構(gòu)加強原始記錄的管理，但不影響符合要求結(jié)論的得出。六六六和滴滴涕的原始記錄在工作電腦中只有一份檢測圖譜，山梨酸的HPLC圖譜缺失、未見鉛、鈣等樣品測定的原子吸收圖譜，且在現(xiàn)場無法溯源，則顯然為真實性問題，可以得出不符合要求的結(jié)論。而在原始記錄中缺少部分動物購銷憑證，而動物房的動物進出記錄中確實有這些動物的記錄；缺少部分動物的病理切片，而有該動物的病理切片制作記錄等問題，很難界定為真實性或規(guī)范性問題，也很難下準(zhǔn)確的核查結(jié)論。

1.1.4 試驗報告與原始記錄內(nèi)容不一致 核查過程中，我們發(fā)現(xiàn)過試驗報告的受理編號或樣品編號與原始記錄中的編號不一致的情況，也遇到過樣品名稱不一致的問題。然而，縱觀所有原始記錄，只有一頁或者幾頁記錄上顯示為錯誤的編號或名稱。試驗結(jié)構(gòu)解釋為抄寫失誤，我們也可基本判定為規(guī)范性問題。然而，《試驗現(xiàn)場核查表》中的核查內(nèi)容之一規(guī)定“原始記錄樣品的名稱、編號與申報資料中檢驗報告是否一致”，這些問題屬于該項目的不一致，即為規(guī)范性問題，如果輕率地下不符合要求的結(jié)論，是否合理？

在現(xiàn)行的試驗現(xiàn)場核查內(nèi)容中，并未明確規(guī)定需核對試驗報告與原始記錄中的數(shù)據(jù)。為最大程度保證樣品試驗真實性，我們也核對報告與原始記錄中的數(shù)據(jù)。我們發(fā)現(xiàn)，部分?jǐn)?shù)據(jù)不一致的情況也時有發(fā)生。例如：衛(wèi)生學(xué)試驗中pb的原始記錄數(shù)值與試驗報告中的不一致，但都屬于企標(biāo)規(guī)定范圍內(nèi)；試驗報告中菌落總數(shù)檢測結(jié)果為：20、10、30，原始記錄卻為：＜10、＜10、＜10，皆在允許范圍內(nèi)，原始記錄結(jié)果甚至好于報告數(shù)據(jù)。 安全性毒理學(xué)試驗報告中“組織學(xué)檢查結(jié)果”描述與原始記錄中有差別，出現(xiàn)病變的動物編號在原始記錄與試驗報告不一致。雖不一致，但屬于同一劑量組，并不影響統(tǒng)計學(xué)判斷。這是一些真實性與規(guī)范性相互交織的問題，從數(shù)據(jù)而言，缺乏造假的動機，如果下符合要求的結(jié)論又是否合理呢？

1.1.5 其他問題 申請人大多為延長試驗報告的有效期而有意更改簽發(fā)日期，盡管對整個試驗數(shù)據(jù)的真實性無影響，卻違反了保健食品檢驗機構(gòu)管理的相關(guān)法律法規(guī)，也屬于較為惡劣的造假行為。在試驗現(xiàn)場核查內(nèi)容并無此項，那么，該類問題是否可以作為得出不符合要求的判定項呢？筆者認(rèn)為，簽發(fā)日期的變更已經(jīng)違反了相關(guān)的法律法規(guī)，試驗機構(gòu)的行為已經(jīng)不符合保健食品試驗要求。因此，可以就此得出不符合要求的結(jié)論。

產(chǎn)品名稱、申請人以及生產(chǎn)企業(yè)變更的情況經(jīng)常出現(xiàn)，對于試驗現(xiàn)場本身而言，并無影響，然而對于試制現(xiàn)場而言，卻可能存在真實性問題。申請人提交的申報資料中試驗報告大多為更改過的產(chǎn)品名稱、申請人名稱以及生產(chǎn)企業(yè)名稱。只有在試驗現(xiàn)場的原始記錄中才可能看到變更前的信息。試驗現(xiàn)場大多委托外省局核查，往往滯后于試制現(xiàn)場核查，當(dāng)試驗現(xiàn)場核查意見返回時，試制現(xiàn)場核查結(jié)論已下，并符合要求。而從試驗現(xiàn)場核查意見中可能得出，試制單位提供的委托加工協(xié)議中的產(chǎn)品名稱、申請人名稱或者生產(chǎn)企業(yè)名稱都非原始名稱，而是修改后的名稱，從而又使得我們不得不對試制單位的真實性產(chǎn)生懷疑。

因此，筆者認(rèn)為，試驗報告的相關(guān)內(nèi)容不得修改，若需更改，則應(yīng)當(dāng)要求出具相關(guān)說明。

1.2 個性問題

1.2.1 安全性毒理學(xué)試驗和功能學(xué)試驗（動物部分）

1.2.2 人體試食實驗

1.2.3 功效成分檢測、穩(wěn)定性和衛(wèi)生學(xué)試驗（理化部分）