血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑福辛普利的研究

北京胸科醫(yī)院（101149）穆曉攀 王乃栩 和永愛 杜曉明

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）作為一類新型治療高血壓和充血性心衰的藥物已用于臨床20余年。大多數(shù)ACEI是前體藥物，生物利用度較低，一般為25%～60%，個(gè)別接近80%[1]。福辛普利是其活性部分福辛普利拉的酯類藥物前體，為含磷酸基新的ACEI，其藥理特點(diǎn)為可以從肝、腎雙途徑清除，而且在腎功能衰竭時(shí)，肝臟清除可以代償性增加。在有嚴(yán)重肝臟疾病時(shí)，這種代償性消除作用仍然存在[2]。福辛普利終末半衰期長，適用于原發(fā)性高血壓、心力衰竭、I型糖尿病合并高血壓及腎臟疾病患者，受到臨床重視。

1 藥效動(dòng)力學(xué)特征

1.1 福辛普利的生物化學(xué)反應(yīng) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）是生理的血壓調(diào)節(jié)機(jī)制，在血壓的調(diào)控上起著重要的作用。血管緊張素原在腎素的作用下形成血管緊張素I（AngI）；AngI又在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的作用下形成血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）；AngⅡ促使醛固酮分泌增加而致水鈉潴留，使鈣離子內(nèi)流增加，引起血管收縮，還能促使腎上腺素能神經(jīng)末梢分泌去甲腎上腺素而使心跳加快。ACE也能促使緩激肽分解失活而使血管收縮。以上諸種因素均使血壓上升。ACEI具有以下作用：抑制循環(huán)中的腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS），減少腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，減少內(nèi)皮系統(tǒng)形成內(nèi)皮素，抑制緩激肽分解失活而使血管擴(kuò)張并促進(jìn)具有血管擴(kuò)張作用的前列腺素的生成，減少醛固酮的分泌而使水鈉潴留下降并增加腎血流量。因此，ACEI具有醛固酮拮抗劑、β-受體阻滯劑、利尿劑、鈣離子拮抗劑及血管擴(kuò)張劑所不能完全代替的降壓作用[1]。

福辛普利與其他ACEI一樣，主要通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)而發(fā)揮血液動(dòng)力學(xué)作用。其作用機(jī)制是抑制ACE，即催化AngI向有活性作用的AngⅡ轉(zhuǎn)換的酶。血管緊張素可以通過直接作用于血管和腎臟而升高血壓，而且還可以通過刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)和醛固酮分泌而間接發(fā)揮作用。福辛普利在體內(nèi)迅速地與ACE的活性部位結(jié)合，從而抑制該酶的活性。

福辛普利的活性部位包括一個(gè)鋅離子，該離子在AngI向AngⅡ轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮著重要作用，因此，一種有效的ACEI在結(jié)構(gòu)上需要有一個(gè)與鋅結(jié)合的基團(tuán)。根據(jù)與鋅結(jié)合基團(tuán)的化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，ACEI可以分為三大類：巰基類（如卡托普利）；羧基類（如依那普利）和磷酸基類（如福辛普利）。根據(jù)藥物排泄途徑不同，ACEI又可分為兩類：經(jīng)腎臟清除（如卡托普利）；經(jīng)尿及膽汁排泄（如福辛普利）[3]。鋅離子結(jié)合部位的數(shù)目決定了抑制作用的強(qiáng)度。如果根據(jù)不同ACEI的藥效強(qiáng)弱而調(diào)整劑量，那么這些藥物都能相應(yīng)地抑制體內(nèi)AngⅡ的產(chǎn)生。

1.2 對(duì)ACE活性的影響 不同的ACEI對(duì)于不同組織ACE的抑制作用是不同的。在自發(fā)性高血壓大鼠的體外實(shí)驗(yàn)中，根據(jù)不同藥物的作用強(qiáng)度而調(diào)整劑量并一次口服，以比較一些不同的ACEI（卡托普利、依那普利、賴諾普利、雷米普利、福辛普利）在主動(dòng)脈、大腦、心臟、肺臟和腎臟組織分布中可能的差異，結(jié)果顯示，所有這些藥物對(duì)ACE活性的作用相似，而福辛普利對(duì)心臟和大腦組織中的抑制作用最為持久。

1.3 對(duì)心臟血液動(dòng)力學(xué)的影響 高血壓病患者左心室肥大是發(fā)生心血管并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在一個(gè)為期一年的研究中，24例輕中度高血壓患者，服用20mg·d-1福辛普利，可顯著降低左心室容量指數(shù)，而且具有通過增加射血分?jǐn)?shù)，維持和輕度改善心室的功能[4]。在一項(xiàng)包括12例輕中度高血壓患者的研究中，福辛普利能夠顯著增加最高充盈率和最高射血率，從而改善左心室舒張功能和增強(qiáng)收縮功能。福辛普利可改善心衰的血液動(dòng)力學(xué)，具有心肌保護(hù)作用，治療心衰可能獲得好的預(yù)后[5]。

1.4 對(duì)灌注的影響 高血壓可引起阻力血管組織結(jié)構(gòu)和血液動(dòng)力學(xué)的顯著變化,福辛普利可降低血管阻力和改善腎臟功能。高血壓患者經(jīng)氯噻酮25mg·d-1治療至少一個(gè)月，再服用福辛普利10～40mg·d-1共3個(gè)月后，雖然平均動(dòng)脈壓下降,但是腦和腎血流無明顯變化[6]。原發(fā)性高血壓患者服用福辛普利10～40mg·d-13個(gè)月后，腎血流、腎小球?yàn)V過率和血漿容量能維持原狀或有改善，而腎血管阻力顯著下降，肝臟和骨骼肌的血流量也能保持不變。

2 藥代動(dòng)力學(xué)特征

2.1 吸收、血漿濃度和分布過程 靜脈注射福辛普利拉30min，ACE活性可被抑制達(dá)95%以上，且持續(xù)近24h。口服福辛普利后，大約有36%的藥物被吸收，幾乎全部脫酯為具有活性的二價(jià)酸福辛普利拉，水解反應(yīng)主要發(fā)生在胃腸道粘膜和肝臟，基本上不受肝功能損害或食物的影響。福辛普利拉大約在3h后達(dá)到最大血漿濃度（Cmax）。Cmax和血漿濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）的增加與福辛普利劑量成正比。給輕中度原發(fā)性高血壓患者服用10mg、40mg、80mg福辛普利4w后，平均AUC值與首次服藥后相比，僅有少量增加，這提示沒有藥物的蓄積。由于福辛普利絕大多數(shù)與血漿蛋白結(jié)合，因此，其分布容積也相對(duì)較小[7]。

2.2 福辛普利的清除過程 絕大多數(shù)ACEI是經(jīng)腎排泄，故腎功能必然影響其療效，部分藥物如福辛普利、雷米普利、佐芬普利、苯那普利、司匹普利以及泉多普利則是“雙重”途徑，即由肝、腎消除，如其中一種消除途徑發(fā)生障礙，另一種消除途徑可代償性提高，一般而言，除腎功能嚴(yán)重障礙外，可不必調(diào)整劑量[1]。

在健康者體內(nèi)，福辛普利拉的肝、腎清除之間保持平衡。在肝、腎功能正常者體內(nèi)，福辛普利拉的清除半衰期為11.5～12h。腎功能損害者福辛普利拉腎臟清除率雖然降低，但總體清除率仍然能夠維持。在肝硬化導(dǎo)致肝功能損害的患者中，藥物的初始劑量可以與肝臟健康的高血壓病患者一樣[2]。

2.3 肝腎功能不全者的藥代動(dòng)力學(xué) 在腎功能損害程度不同的各組患者中，福辛普利的藥代動(dòng)力學(xué)基本相似，這與其他ACEI的藥代動(dòng)力學(xué)形成鮮明對(duì)照。腎功能損害者服用ACEI（卡托普利、依那普利、賴諾普利、雷米普利、西拉普利、苯那普利），藥代動(dòng)力學(xué)可發(fā)生變化。由于肌酐清除率下降，所有這些藥物的血漿濃度和AUC 增加或藥物的清除率下降。有些藥物如依那普利和賴諾普利，很少被代謝或由膽汁分泌，幾乎都由腎臟清除，在中、重度腎功能損害患者中，這些藥物的AUC值可增至腎功能正常者的5～6倍；相反，腎功能損害者福辛普利拉的AUC 僅增至1.6～1.9倍。這些結(jié)果表明，福辛普利不同于其他主要依靠腎臟清除的長效ACEI，在腎功能不全的患者中，它并不需要調(diào)整初始劑量。福辛普利不易發(fā)生蓄積的原因在于它有兩種清除途徑，以及肝膽系統(tǒng)的部分代償作用。當(dāng)腎功能減退時(shí)，尿液中福辛普利清除的比例減少而糞便中的比例增加，因此，不管腎功能不全的程度如何，福辛普利的總體清除率總能保持恒定。如患者有肝功能障礙，口服福辛普利，腎臟清除就會(huì)增強(qiáng)[2][8]。

2.4 老年患者的藥代動(dòng)力學(xué) 老年人占了高血壓病患者中的相當(dāng)大部分。由于許多老年患者的腎功能都有減退，因此，在ACEI的治療過程中，往往需要嚴(yán)格的監(jiān)護(hù)。在老年患者中，因?yàn)樵S多長效的ACEI的清除率降低，所以往往會(huì)引起這些藥物的蓄積。相反，在老年患者中，福辛普利AUC并無顯著的改變。給臨床上肝、腎功能正常的老年人（65～74歲）和年輕人（20～34歲）各12例口服單一劑量的福辛普利10mg后，未發(fā)現(xiàn)平均血漿濃度-時(shí)間曲線以及任何其他藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的顯著改變，因此，在老年人和青年人中，福辛普利的動(dòng)力學(xué)是相似并可以預(yù)測(cè)的，且由于福辛普利的活性二價(jià)酸可通過肝、腎兩種途徑代償性清除[8][9]。

3 臨床應(yīng)用

目前，福辛普利主要應(yīng)用于輕中度高血壓及充血性心力衰竭等癥的治療。

3.1 原發(fā)性高血壓 ACEI已作為第一線抗高血壓藥物被廣泛應(yīng)用于臨床，其降壓作用確切，一般可使SBP降低9～25mmHg，DBP降低7～8mmHg，通過對(duì)比觀察表明，各藥間的降壓效應(yīng)并無顯著差異，僅見起效時(shí)間（0.3～2h）或最大效應(yīng)時(shí)間（1～8h）有區(qū)別，一般活性型較前體型起效快，臨床常將速效型，以舌下含服治療急癥，而長期型藥物可每日給藥1次，因降低了峰濃度，并長時(shí)間保持穩(wěn)態(tài)治療濃度，故不良反應(yīng)顯著減少[1]。

短期研究顯示，服用10～20mg·d-1，對(duì)輕及中度高血壓患者可降低收縮壓及舒張壓。福辛普利與安慰劑比較，服用福辛普利5mg、10mg、20mg治療后8周，坐位舒張壓分別下降9.2%，9.5%，12.4%（P<0.001）。服用福辛普利10mg的患者，有71.3%對(duì)治療有良好效果。一個(gè)多中心研究試驗(yàn)對(duì)312例老年高血壓患者比較福辛普利（10mg）和氯噻酮（25mg）的效果。在治療終點(diǎn)，兩組收縮壓分別下降了23.9±11.6mmHg和23.7±10.9mmHg，舒張壓分別下降7.1±3.1mm Hg和5.2±2.3 mmHg，降壓作用相似。此外，福辛普利和氯噻酮聯(lián)用的降壓效果有協(xié)調(diào)作用，或與氨氯地平或普萘洛樂聯(lián)用，均較單藥的效果明顯增強(qiáng)[6]。

3.2 心力衰竭 ACEI能使AngⅡ生成減少，擴(kuò)張動(dòng)脈和靜脈，降低心臟負(fù)荷，直接改善血流動(dòng)力學(xué)，并抑制神經(jīng)內(nèi)分泌激素和AngⅡ介導(dǎo)的進(jìn)行性左心室肥大和擴(kuò)張，預(yù)防醛固酮分泌過多引起的水鈉潴留，降低心肌耗氧量，從而使心衰癥狀減輕，運(yùn)動(dòng)耐量增加，且預(yù)期壽命延長[1]。治療慢性心力衰竭的理想目標(biāo)是糾正異常的血流動(dòng)力學(xué)，提高心室功能，緩解臨床癥狀，并提高存活率和生活質(zhì)量。ACEI通過阻斷組織中腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，使血管、心臟和腎臟免受AngⅡ和醛固酮的長期毀壞作用，包括生長、肥厚、增生、膠原沉積和組織重構(gòu)。臨床試驗(yàn)證實(shí)，ACEI是治療心力衰竭安全有效的藥物[8]。研究表明，福辛普利對(duì)于高血壓合并左心室肥厚患者大有裨益，因?yàn)樗梢阅孓D(zhuǎn)左心室肥厚，顯著降低左心室容量指數(shù)，通過增加射血分?jǐn)?shù)維持和改善心臟功能[4]。

3.3 其他 ACEI除能有效治療慢性心力衰竭外，還能減少高危人群心血管事件的發(fā)生，顯著降低心血管死亡率、心肌梗死、中風(fēng)及總死亡率。血管重構(gòu)、心臟抑制、心力衰竭及糖尿病并發(fā)癥顯著減少[6]。

4 藥物相互作用

吲哚美辛能削弱ACEI的降壓作用，但阿司匹林與ACEI之間的相互作用研究結(jié)果不一，原因可能為阿司匹林與ACEI的許多相互作用研究是回顧性分析，各個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在較多差異，如患者的基線資料不同，用藥劑量、療程、隨訪時(shí)間和試驗(yàn)終點(diǎn)不完全一致等，從而導(dǎo)致了結(jié)論不一[8]。ACEI可與鈣拮抗劑、β受體阻滯劑、利尿劑、AT1阻滯劑合用，可獲得較滿意的療效。臨床上一般以ACEI+鈣拮抗劑、ACEI+利尿劑、ACEI+AT1阻滯劑，甚至ACEI+鈣拮抗劑+AT1阻滯劑、ACEI+利尿劑+AT1阻滯劑組合應(yīng)用產(chǎn)生協(xié)同效果[10]。

5 臨床安全性

福辛普利比較安全，臨床試驗(yàn)中病人耐受性強(qiáng)。福辛普利常見的藥物不良反應(yīng)包括頭暈、咳嗽、乏力與胃腸道癥狀，具有ACEI類藥物的典型癥狀。

附表 ACEI咳嗽發(fā)生率比較

其中咳嗽是ACEI類藥物最常見的不良反應(yīng)之一，主要表現(xiàn)為持續(xù)的刺激性干咳，夜間或臥位時(shí)加重，女性多于男性。減量或停藥即可減輕或消失。不同的ACEI引起干咳的發(fā)生率也不盡相同，不同的臨床試驗(yàn)資料對(duì)其咳嗽發(fā)生率的報(bào)道也有較大的差異[1]。見附表。

一般情況下，與ACEI有關(guān)的皮疹、味覺異常等副作用在福辛普利治療組中較少發(fā)生（發(fā)生率分別為0.6%和0.7%），咳嗽較少發(fā)生，且副作用的發(fā)生率和類型在老年患者與非老年患者間無差別。報(bào)道稱，福辛普利、辛戈他汀和噻氯匹定合用有引起肝炎的可能[9]。ACEI可抑制醛固酮釋放從而導(dǎo)致血鉀升高，故腎功能低下且使用保鉀利尿藥患者，服用補(bǔ)鉀藥患者及糖尿病患者易發(fā)生高鉀血癥。停用后，高鉀血癥可逐漸恢復(fù)。故使用ACEI時(shí)應(yīng)注意與補(bǔ)鉀和保鉀類藥物的合理使用，同時(shí)定期復(fù)查血清鉀[1]。使用ACEI而發(fā)生血管性水腫者較為罕見，約占0.1%～0.2%，多見于首次用藥或治療最初24h內(nèi)，嚴(yán)重者可危及生命。發(fā)生血管性水腫者若再次用藥，則又可出現(xiàn)相同癥狀。發(fā)生血管性水腫后應(yīng)立即停藥，癥狀很快消失[11]。

綜上所述，福辛普利具有肝臟、腎臟雙重清除途徑的特點(diǎn)，兩者之間能保持平衡。福辛普利的使用不受年齡、心、腎、肝臟功能狀態(tài)的限制。因此，福辛普利可能是一種可與其他ACEI相替換的藥物，值得臨床推廣應(yīng)用。