李之曦 侯梅 王海燕 王澤陽

老年人的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）發(fā)病率較高，隨著人口預(yù)期壽命的延長(zhǎng)，老年NSCLC患者不斷增多。70%以上的患者確診時(shí)已進(jìn)展為晚期，因此化療是晚期NSCLC治療的主要選擇。鉑類藥物由于毒性較強(qiáng)，老年患者對(duì)其耐受性差。老年晚期NSCLC患者常接受第三代細(xì)胞毒性藥物單藥化療或姑息治療。但近年來研究發(fā)現(xiàn)，老年晚期NSCLC患者對(duì)含鉑雙藥化療可以耐受，且療效更好[1,2]，但最佳的治療方案一直在探索當(dāng)中。同時(shí)，由于老年患者預(yù)期壽命短、常合并多種其它疾病等原因，老年患者的化療更應(yīng)關(guān)注治療相關(guān)毒副反應(yīng)。四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤中心自2007年6月-2008年12月采用吉西他濱（gemcitabine, GEM）聯(lián)合奧沙利鉑（oxaliplatin, L-OHP）與吉西他濱聯(lián)合順鉑（cisplatin, DDP）治療66例老年晚期NSCLC，并進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象及納入標(biāo)準(zhǔn) 2007年6月-2008年12月我院篩選了102例未經(jīng)過治療的老年肺癌患者，共計(jì)66例患者符合研究納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為IIIb期/IV期NSCLC，年齡≥70歲，有可評(píng)價(jià)的臨床靶病灶，化療前血常規(guī)、肝腎功能和心電圖檢查均正常，無急性感染和重要臟器功能不全表現(xiàn)，體能狀態(tài)評(píng)分（performance score, PS）為0分-2分，預(yù)計(jì)生存期＞12周。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) PS評(píng)分≥3分；出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移；重要臟器功能不全；合并其它惡性腫瘤；靶病灶區(qū)域曾接受過抗腫瘤治療。

1.3 隨機(jī)分組 66例IIIb/IV期NSCLC患者經(jīng)SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件隨機(jī)分成接受吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑化療的GO組（33例）和接受吉西他濱聯(lián)合順鉑化療的GP組（33例）。其中GO組IV期患者18人，有肝轉(zhuǎn)移患者3人；GP組IV期患者22人，有肝轉(zhuǎn)移患者4人。兩組患者基線特點(diǎn)（男女比例、中位年齡、PS評(píng)分、疾病分期情況、組織學(xué)分型、吸煙等）無明顯差異。本研究納入患者的臨床資料見表1。

1.4 治療方案 全部患者接受聯(lián)合化療。GO組接受吉西他濱1,000 mg/m2第1、8天靜脈滴注+奧沙利鉑130 mg/m2第1天靜脈滴注，每21天重復(fù)；GP組接受吉西他濱1,000 mg/m2第1、8天靜脈滴注+順鉑25 mg/m2第1、2、3天靜脈滴注，每21天重復(fù)。在治療過程中發(fā)生疾病進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)時(shí)停止研究治療。

1.5 療效評(píng)價(jià) 療效按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response,PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）及疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）；達(dá)到CR或PR者評(píng)定為有效，達(dá)到CR、PR或SD者評(píng)定為疾病控制，毒副反應(yīng)根據(jù)WHO毒性反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)分為0度-4度。

1.6 隨訪與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 由專人對(duì)所有患者進(jìn)行定期隨訪，每2周進(jìn)行電話隨訪，每4周進(jìn)行門診隨訪，直至患者死亡，隨訪時(shí)間為2007年9月-2010年8月。主要研究終點(diǎn)是總生存時(shí)間（overall survival, OS）、一線治療的無疾病進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）和安全性。OS從診斷明確開始到患者死亡，PFS從接受化療開始至疾病進(jìn)展。所有統(tǒng)計(jì)分析均使用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件完成，率和構(gòu)成比的組間比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier法統(tǒng)計(jì)生存期和無疾病進(jìn)展生存期，并采用Log-rank檢驗(yàn)比較組間差異，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療完成情況 隨訪至2010年8月，隨訪時(shí)間12周-76周。65例患者至少完成2個(gè)周期化療而進(jìn)入療效評(píng)價(jià)，GP組1例患者因嚴(yán)重皮疹未完成至少2個(gè)周期治療，而GO組無患者因治療相關(guān)不良事件影響后續(xù)治療。GO組33例患者共完成138個(gè)周期GO方案治療，平均完成4.18個(gè)周期治療，72.7%的患者完成至少4個(gè)周期治療；GP組32例患者共完成127個(gè)周期GP方案治療，平均完成3.97個(gè)周期治療，60.6%的患者完成至少4個(gè)周期治療。GO組患者完成治療情況優(yōu)于GP組患者，且總體耐受性更好，生活質(zhì)量更高。

2.2 近期療效 GO組33例中CR 0例，PR 12例，SD 12例，PD 9例，疾病控制率為72.7%（24/33）。GP組32例中CR 0例，PR 13例，SD 8例，PD 11例，疾病控制率為65.6%（21/32）。經(jīng)過統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，GO組與GP組在近期有效率（36.4% vs 40.6%, P=0.801）和疾病控制率（72.7% vs 65.6%,P=0.598）方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

2.3 生存情況 GO組病例的中位PFS為24周（95%CI:21.051-26.949），中位OS為44周（95%CI: 37.322-50.678）；GP組病例的中位PFS為18周（95%CI: 8.496-27.504），中位OS為36周（95%CI: 30.456-41.544）。經(jīng)過統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，兩組間的中位PFS（24周 vs 18周，P=0.565，圖1A）和中位OS（44周 vs 36周，P=0.918，圖1B）的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 毒性反應(yīng) 全部66例患者均可評(píng)價(jià)毒性反應(yīng)。兩組具有類似的主要毒性反應(yīng)，包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和神經(jīng)毒性等，但多數(shù)為1級(jí)-2級(jí)毒性反應(yīng)。值得注意的是，GO組較GP組更易發(fā)生1級(jí)-2級(jí)神經(jīng)毒性（78.8%vs 9.1%, P＜0.001），但通常為輕度且完全可逆，處理后均不影響繼續(xù)治療。與安全性密切相關(guān)的3級(jí)-4級(jí)毒性反應(yīng)發(fā)生情況見表3。GP組3級(jí)-4級(jí)貧血（33.3% vs 0,P＜0.001）和惡心嘔吐（27.3% vs 0, P=0.004）發(fā)生率均明顯高于GO組。本研究中兩組患者均未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡。

表 1 本研究納入患者的臨床資料（n=66）Tab 1 Clinical characteristics of patients included in this study (n=66)

表 2 本研究納入患者療效評(píng)定（n=65）Tab 2 Efficacy evaluation of patients included in this study (n=65)

3 討論

以順鉑為代表的鉑類藥物是晚期NSCLC化療的基本藥物，但其較強(qiáng)的毒副作用成為老年患者應(yīng)用的障礙。2003年ASCO肺癌指南推薦老年晚期NSCLC患者接受第三代細(xì)胞毒性藥物單藥化療；但近年來研究[1,2]發(fā)現(xiàn)，老年患者可以耐受更積極的化療方案且獲益更大。奧沙利鉑是繼順鉑、卡鉑（carboplatin, CBP）之后的廣譜第三代鉑類抗腫瘤藥，可與DNA形成鉑鏈加合物，從而阻斷DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，抑制腫瘤細(xì)胞增殖[3]。奧沙利鉑單藥對(duì)NSCLC也有客觀的療效[4]。更有研究[3,5]證實(shí)：奧沙利鉑對(duì)順鉑、卡鉑耐藥的多種細(xì)胞株系同樣表現(xiàn)出有效的抗瘤作用，尤其是對(duì)順鉑耐藥的細(xì)胞株有明顯的抑制作用。此外，奧沙利鉑使用方便，無需水化，具有更好的耐受性。因此奧沙利鉑為老年晚期NSCLC患者采用鉑類雙藥化療提供了新的治療選擇。

本研究中吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑或順鉑一線治療老年晚期NSCLC有效率分別為36.4%和40.6%，略高于國(guó)外既往文獻(xiàn)[6,7]報(bào)道，可能與本研究65例患者均為初治、無明顯耐藥問題且樣本量較小有關(guān)。Grossi等[8]報(bào)道：腫瘤控制率較近期有效率而言與中位OS有更好的相關(guān)性。Chevalier[9]認(rèn)為中位OS的少量增加，即便是1個(gè)月-2個(gè)月，亦可以代表20%-30%患者OS增加6個(gè)月。本研究中GO組腫瘤控制率為72.7%，中位PFS為24周，中位OS為44周；GP組腫瘤控制率為65.6%，中位PFS為18周，中位OS為36周。GO方案較GP方案在腫瘤控制率、中位PFS、中位OS上顯示了一致的臨床獲益傾向。本研究結(jié)果支持大規(guī)模多中心的研究作進(jìn)一步驗(yàn)證。

奧沙利鉑單藥運(yùn)用具有較高的安全性和耐受性，且與許多化療藥物聯(lián)合用藥時(shí)毒性不疊加[10]。奧沙利鉑的神經(jīng)毒性主要包括急性的和劑量累積性的。急性的神經(jīng)毒性通常無需處理即可恢復(fù)[11,12]。累積性的神經(jīng)毒性與劑量有關(guān)，一般停藥后會(huì)逐漸恢復(fù)[11]。本研究中GP組3級(jí)-4級(jí)貧血（33.3% vs 0, P＜0.001）和惡心嘔吐（27.3% vs 0,P=0.004）發(fā)生率均明顯高于GO組。雖然GO組1級(jí)-2級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生率明顯高于GP組（78.8% vs 9.1%），但GO組患者完成計(jì)劃治療情況優(yōu)于GP組（72.7% vs 60.6%），提示患者對(duì)GO方案總體耐受更好，不良反應(yīng)更輕微，從化療中獲益可能性更大。目前，老年晚期NSCLC患者的最優(yōu)化療方案還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

2010年ASCO年會(huì)評(píng)出的臨床腫瘤學(xué)年度重大進(jìn)展之一就是關(guān)于老年晚期NSCLC的一線化療。該進(jìn)展源自IFCT-0501研究[13]，首次證實(shí)了對(duì)于PS評(píng)分為0分-2分的老年晚期NSCLC患者，卡鉑聯(lián)合紫杉醇化療的療效優(yōu)于以往的單藥治療方案，為老年晚期NSCLC的一線治療提供了新的循證證據(jù)。2005年發(fā)表的一項(xiàng)研究[14]顯示，對(duì)于老年晚期NSCLC，吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案有較好的近期療效，毒副作用輕，治療耐受性好。但該研究38%的患者為復(fù)治，并不是針對(duì)NSCLC的一線化療。此外，雖然比較了GO、GP兩種方案的OS，但并未比較PFS。本研究的患者全部為70歲以上老年晚期NSCLC患者，PS評(píng)分為0分-2分，入組前未接受其他抗腫瘤治療，避免了一些混雜因素的干擾。由于OS容易受到后續(xù)治療混雜因素的干擾，故亦將PFS作為重要觀察指標(biāo)。因此，本研究正是對(duì)上述研究的一種必要補(bǔ)充。

表 3 III-IV級(jí)毒性反應(yīng)（n=66）Tab 3 Toxicities of grade III-IV (n=66)

圖 1 GO組和GP組的中位無疾病進(jìn)展期（A）和中位生存期（B）的比較Fig 1 The comparison of progression-free survival (PFS) (A) and overall survival (OS) (B) in GO and GP groups

4 結(jié)論

吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑與吉西他濱聯(lián)合順鉑治療老年晚期NSCLC相比較有相似的療效；而毒性反應(yīng)低于后者，臨床應(yīng)用更安全，是一線治療老年晚期NSCLC的較好方案，值得進(jìn)一步研究。