肺移植治療肺癌1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王燁銘 陳靜瑜

肺癌易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且肺移植術(shù)后由于免疫抑制劑的應(yīng)用，患者術(shù)后仍有較大風(fēng)險(xiǎn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，因而肺癌一向不作為肺移植的適應(yīng)癥[1]。2010年10月21日南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院肺移植科為1例雙側(cè)細(xì)支氣管肺泡癌的男性患者進(jìn)行了序貫式雙肺移植，手術(shù)效果良好?，F(xiàn)將臨床資料總結(jié)報(bào)道如下，并行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，探討肺移植治療肺癌的適應(yīng)癥及療效。

1 臨床資料

受體資料：男性患者，42歲，身高172 cm，體重45 kg，“A”型血，曾因右肺癌于2008年8月行右中下肺葉切除術(shù)，術(shù)后病理提示粘液型細(xì)支氣管肺泡癌，支氣管旁（0/5）、第3組（0/6）、第7組（0/5）、第9組（0/1）及第11組（0/2）淋巴結(jié)均未見癌轉(zhuǎn)移，分期IIIb期（T4N0M0），腫瘤組織EGFR基因檢測(cè)未見突變，K-ras突變。術(shù)后患者予GP方案化療4次。1年后，再次出現(xiàn)咳嗽、咳痰癥狀，在2009年9月復(fù)查PET-CT示右上肺葉及左全肺多發(fā)斑片狀及團(tuán)塊樣浸潤陰影，F(xiàn)DG代謝增高，縱膈淋巴結(jié)無腫大，其余部位未見轉(zhuǎn)移（圖1A）?；颊哂?009年9月-12月期間接受厄洛替尼靶向治療，后又予培美曲塞全身靜脈化療2次，但治療后患者癥狀無明顯變化，多次復(fù)查胸部CT示肺內(nèi)病灶有明顯增大趨勢(shì)（圖1B）。在其它治療均無效的情況下，患者于2010年9月27日來我院進(jìn)行肺移植評(píng)估，術(shù)前胸片及CT示：右胸腔縮小，右橫膈上抬，右肺野及左上下肺野大片團(tuán)塊浸潤陰影，左胸腔大小正常。再次查PET-CT仍未發(fā)現(xiàn)肺外轉(zhuǎn)移征象。術(shù)前心臟彩超提示左室射血分?jǐn)?shù)為62%，無三尖瓣返流，肺動(dòng)脈壓正常；肺功能提示用力肺活量（forced vital capacity, FVC）及一秒鐘用力呼氣容積（forced expiratory volume in one secord, FEV1）分別為1.93 L及1.1 L（分別占預(yù)計(jì)值的36.5%及32%）；同時(shí)，血?dú)夥治鲲@示II型呼吸衰竭（PaO252 mmHg, PaCO256 mmHg）。

供者資料：男性，28歲，身高175 cm，體重75 kg。供、受體血型相符，供肺的維持、獲取及保存見文獻(xiàn)[2]。

手術(shù)及術(shù)后情況：患者于2010年10月21日在麻醉、氣管插管后，經(jīng)雙側(cè)前胸切口不橫斷胸骨完成非體外循環(huán)下序貫式雙肺移植[3]。手術(shù)先行右側(cè)前外側(cè)切口開胸，分離胸壁、肺門粘連，心包內(nèi)游離右肺動(dòng)脈、右上肺靜脈及右下肺靜脈殘端，后切除右上肺葉，植入右全肺，因右側(cè)胸腔較小，右全肺膨脹后無法完全納入右胸腔，肺擴(kuò)張后部分肺暴露在胸腔外，維持患者氧合。同法打開左胸，左肺無粘連，順利切除左病肺。植入左全肺后，首先關(guān)左胸，然后依據(jù)右胸腔大小將植入的右全肺行減容，切除右下肺葉后關(guān)胸。手術(shù)順利完成，全程6.5 h，右肺、左肺冷缺血時(shí)間分別為4 h和6 h。術(shù)后病理仍為粘液型細(xì)支氣管肺泡癌，左肺支氣管旁（0/9）、左第5組（0/2）、左第10組淋巴結(jié)、右第4組（0/3）、第7組淋巴結(jié)（0/3）均未見癌轉(zhuǎn)移。術(shù)后采用他克莫司+嗎替麥考酚酯+類固醇激素的免疫抑制方案，ICU監(jiān)護(hù)、呼吸機(jī)脫機(jī)原則及控制感染等見報(bào)告[4]。術(shù)后第4天左肺再灌注損傷，予ECMO輔助治療3 d后撤離。術(shù)后兩周又發(fā)生一次左側(cè)自發(fā)性氣胸，予積極手術(shù)治療后好轉(zhuǎn)，于術(shù)后66 d康復(fù)出院。術(shù)后6個(gè)月檢查肺功能良好，胸部CT未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)跡象（圖1C），目前隨訪中。

圖 1 患者臨床影像學(xué)特征。 A：術(shù)前PET-CT示雙肺多發(fā)斑片狀及團(tuán)塊樣浸潤陰影，縱隔淋巴結(jié)不腫大，其余部位未見轉(zhuǎn)移；B：術(shù)前胸部CT示雙肺野多發(fā)大片狀密度增高影，邊緣模糊，左肺見多個(gè)結(jié)節(jié)影；C： 術(shù)后6個(gè)月隨訪復(fù)查胸部CT顯示雙肺復(fù)張良好，未見明顯腫瘤復(fù)發(fā)。Fig 1 Clinical radiologic features of the patient. A: Preoperative PET-CT showing bilateral multiple nodules and mass without positive lymph nodes or extrapulmonary metastasis; B: Preoperative chest CT scan showing diffuse bilateral ground-glass opacities and nodules; C: CT scan of the chest obtained 6 months postoperative showing satisfactory reexpansion of double lungs with no evidence for recurrence.

2 討論

世界上首例人體肺移植在1963年由Hardy等[5]完成，受體是1例IIIb期的肺癌患者，然而，由于當(dāng)時(shí)移植技術(shù)的缺陷，這名患者術(shù)后18 d死于腎衰竭。直到1983年，多倫多肺移植團(tuán)隊(duì)成功完成首例長期生存的肺移植[6]，20多年來，肺移植日益成為治療終末期肺病的有效手段。在其它移植領(lǐng)域，例如肝細(xì)胞癌已成為肝移植治療的常規(guī)手術(shù)適應(yīng)癥[7]。肺癌目前被認(rèn)為是肺移植的相對(duì)禁忌癥，而細(xì)支氣管肺泡癌（bronchioloalveolar carcinoma,BAC）的肺移植，目前病例逐漸增多[8]。

有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)[9]顯示，5%的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）為BAC，而混合型（BAC+腺癌）則占約20%，兩種類型的肺癌臨床表現(xiàn)較為相似。30%的BAC患者常無吸煙史，遠(yuǎn)比鱗癌（5%）及腺癌（15%）高。雙肺彌漫性BAC預(yù)后極差，中位生存期僅為4個(gè)月。目前對(duì)于BAC主要是采用手術(shù)、化療及分子靶向治療等的綜合治療[9,10]，對(duì)于孤立病灶，一般采取楔形切除或肺葉切除；對(duì)于多發(fā)病灶，也可嘗試多個(gè)楔形切除及肺葉切除，輔以表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFRTKI）及化療藥物的應(yīng)用是否改善其預(yù)后，仍不甚明了；而對(duì)于彌漫性BAC，一般采用鉑類為基礎(chǔ)的化療、EGFR-TKI靶向治療及肺移植[9]。Paloyan等[11]發(fā)現(xiàn)，BAC雖然肺內(nèi)轉(zhuǎn)移極為迅速，但是很少出現(xiàn)肺外轉(zhuǎn)移，因此他們認(rèn)為這可以做為肺移植治療BAC的依據(jù)，對(duì)于一些不能手術(shù)切除治愈或是復(fù)發(fā)性的BAC，肺移植不失為一個(gè)有效的治療方法。然而，國外供體相對(duì)短缺，肺移植治療肺癌的病例較少[12]。

1991年，Etienne等[13]為一例罹患BAC的女性患者行雙肺移植術(shù)，術(shù)后長期隨訪5.5年無腫瘤復(fù)發(fā)，這是第一例肺移植成功治療BAC且長期存活的報(bào)道；Garver等[14]在1999年報(bào)道了7例肺移植治療BAC的病例，4例（3例雙肺、1例單肺）在術(shù)后10個(gè)月-48個(gè)月復(fù)發(fā)，另外3例（2例雙肺、1例單肺）在隨訪期間未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。對(duì)其中3例出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)的患者，通過PCR分別檢測(cè)其供肺、原發(fā)腫瘤及復(fù)發(fā)腫瘤發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)腫瘤起源于受體。因此他們認(rèn)為，雖然BAC在術(shù)后易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，但肺移植治療BAC在技術(shù)上是可行的，單、雙肺移植均可作為治療手段。Zorn等[15]報(bào)道9例肺移植（2例單肺，7例雙肺）治療BAC，5年生存率為52%，死亡原因?yàn)橐浦卜文[瘤復(fù)發(fā)導(dǎo)致的呼吸衰竭。

2004年的一篇文獻(xiàn)[1]對(duì)全球主要肺移植中心的數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總，并回顧性分析26例BAC的肺移植，發(fā)現(xiàn)：①BAC患者術(shù)后遠(yuǎn)期存活率接近國際心肺移植協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)資料的平均水平。術(shù)后5年及10年存活率，ISHLT在2003年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分別為45%、23%，相比之下，BAC患者則為39%及31%。26例接受肺移植治療的BAC患者中，4例早期死亡，分別為原發(fā)性移植物失功2例，右心衰1例，心源性休克1例。存活的22例中，有13例于術(shù)后5個(gè)月-49個(gè)月（中位12個(gè)月）腫瘤復(fù)發(fā)，其中9例死于術(shù)后11個(gè)月-82個(gè)月（中位22個(gè)月）。②I期肺癌患者術(shù)后存活率接近甚至高于ISHLT平均水平，II期和III期肺癌患者預(yù)后相對(duì)較差。在隨訪過程中（3個(gè)月-120個(gè)月，中位30個(gè)月），22名I期患者有14例未出現(xiàn)復(fù)發(fā)，5年存活率達(dá)51%；而在14例II期和III期患者中，有9例于術(shù)后4個(gè)月-16個(gè)月（中位8個(gè)月）死于腫瘤復(fù)發(fā)，僅有2例分別在術(shù)后20個(gè)月和98個(gè)月隨訪時(shí)仍健在。

此外，除了無肺外轉(zhuǎn)移的原發(fā)性肺癌，國外亦有肺移植治療肺部轉(zhuǎn)移性腫瘤的成功經(jīng)驗(yàn)。Shargall等[16]報(bào)道多倫多肺移植團(tuán)隊(duì)為1例43歲、有“子宮纖維瘤”手術(shù)史、復(fù)發(fā)“良性轉(zhuǎn)移性平滑肌肉瘤”的女性患者行雙肺移植術(shù)，該患者僅發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，而無他處肺外轉(zhuǎn)移。這名患者在移植術(shù)后20個(gè)月隨訪時(shí)仍未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)跡象。這是全球首例應(yīng)用肺移植治療肺部轉(zhuǎn)移性腫瘤的病例?；颊哳A(yù)后良好，其經(jīng)驗(yàn)值得我們借鑒。

本文報(bào)道的病例的病理診斷為粘液型細(xì)支氣管肺泡癌，曾有右中下肺葉切除手術(shù)史，并多次化療及靶向治療，后因腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移導(dǎo)致呼吸衰竭，在患者強(qiáng)烈要求下而納入肺移植名單。術(shù)前各項(xiàng)檢查并未發(fā)現(xiàn)有肺外轉(zhuǎn)移征象，因此這也成為我們?yōu)槠湫须p肺移植手術(shù)的依據(jù)?；颊咝g(shù)后66 d出院，在術(shù)后6個(gè)月隨訪時(shí)肺功能良好，尚未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)跡象，但患者遠(yuǎn)期生存仍需進(jìn)一步隨訪。

總之，我們認(rèn)為，肺癌可以作為肺移植的相對(duì)適應(yīng)癥，對(duì)于終末期肺病伴肺癌、原發(fā)性肺癌（包括BAC）及某些肺部轉(zhuǎn)移性腫瘤均可考慮肺移植評(píng)估。這類患者術(shù)后因?yàn)槊庖咭种苿┑膽?yīng)用，仍有較大復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)肺癌患者的肺移植仍有待進(jìn)一步研究。