不同年齡段嬰幼兒抗生素性腹瀉與乳糖不耐受的相關(guān)性研究

彭海珍，任立紅

人類飲奶習(xí)慣已有數(shù)千年的歷史，但乳糖直至1619年才被意大利人法勃里楔第一次發(fā)現(xiàn)。1694年才由泰司其命名，而直到1963年人們才首次正式報(bào)道乳糖可能引起代謝障礙而成為人類的流行病［1］。乳糖不耐受與人類尤其是嬰兒期的營(yíng)養(yǎng)和健康密切相關(guān)，影響著全世界近1/3～1/2的人口 (尤其是亞洲和非洲人)對(duì)乳制品的利用［2］。造成兒童缺鈣，患軟骨病，體質(zhì)量低下，身體、智力發(fā)育遲緩。因此研究乳糖不耐受的發(fā)生機(jī)制、分型、診斷已成為目前全人類關(guān)注的問(wèn)題。小兒腹瀉病 (diarrhea disease)是一個(gè)全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題，尤以發(fā)展中國(guó)家最為突出。發(fā)展中國(guó)家每年有約500萬(wàn)兒童死于腹瀉［3］。小兒腹瀉病的治療已成為當(dāng)前兒科消化專業(yè)的重點(diǎn)研究課題之一。繼發(fā)性乳糖酶缺乏所致繼發(fā)性乳糖不耐受是嬰幼兒腹瀉遷延不愈的重要原因［4］。兒童腹瀉病病因復(fù)雜，而且年齡越小，其病因病原學(xué)越復(fù)雜。隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，不合理用藥的情況日益突出，抗生素相關(guān)性腹瀉(AAD)日益受到關(guān)注。隨著微生態(tài)學(xué)的發(fā)展，對(duì)AAD的發(fā)生機(jī)制的研究越來(lái)越深入。然而，國(guó)內(nèi)外關(guān)于AAD與乳糖酶關(guān)系方面的研究卻極少。本課題著重研究嬰幼兒應(yīng)用β－內(nèi)酰胺類抗生素 (青霉素類和頭孢菌素類)后出現(xiàn)腹瀉，尿中乳糖酶的變化及其影響因素，從而探討AAD與乳糖不耐受的相關(guān)性，為降低嬰幼兒腹瀉發(fā)生率提出新對(duì)策。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 按照中國(guó)腹瀉病診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，隨機(jī)選取2010年2—5月于哈醫(yī)大二院兒內(nèi)科住院治療的0～2歲以母乳或含乳糖的乳制品為主食的應(yīng)用β－內(nèi)酰胺類抗生素出現(xiàn)腹瀉的患兒80例為研究對(duì)象，其中男48例，女32例。原發(fā)病均為非腹瀉病或非合并腹瀉 (腸炎或重癥肺炎除外)，應(yīng)用β－內(nèi)酰胺類抗生素 (青霉素類和頭孢菌素類，100 mg/kg，2次/d，靜脈滴注)3～7 d后出現(xiàn)腹瀉、腹脹、噯氣等消化道癥狀。

1.2 分組 按年齡分為4組:＜6個(gè)月組20例，男13例，女7例;6～個(gè)月組20例，男9例，女11例;12～個(gè)月組20例，男11例，女9例;18～24個(gè)月組20例，男8例，女12例。

1.3 設(shè)計(jì)調(diào)查表 詳細(xì)記錄每一位患兒的一般資料 (包括性別、年齡、喂養(yǎng)情況)，基礎(chǔ)疾病，住院應(yīng)用β－內(nèi)酰胺類抗生素后出現(xiàn)消化道表現(xiàn)，如腹脹、腸鳴、噯氣、腸痙攣、腹瀉等，及相應(yīng)的檢查記錄。

1.4 材料 尿液純化裝置，尿半乳糖測(cè)試盒及1.0 mmol/L半乳糖標(biāo)準(zhǔn)液均由北京中生金域高科診斷技術(shù)有限公司提供。2 ml無(wú)菌吸管，5 ml無(wú)菌注射器，普通保溫箱 (2～8℃)。

1.5 實(shí)驗(yàn)室檢查 留取患兒排空尿液后吃母乳或飲用含乳糖制品 (10 ml/kg)2 h后的尿液樣本進(jìn)行尿半乳糖測(cè)定。取患兒新鮮糞便 (30 min以內(nèi))做便常規(guī)、便細(xì)菌培養(yǎng)及便輪狀病毒檢測(cè)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 原發(fā)病 80例患兒原發(fā)病為化膿性扁桃體炎、喉炎、支氣管炎、肺炎 (毛細(xì)支氣管炎、新生兒肺炎)呼吸系統(tǒng)疾病48例，腦炎18例，過(guò)敏性紫癜14例。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 80例樣本中便常規(guī)示:紅細(xì)胞:無(wú)或0～1個(gè)/HP;白細(xì)胞:無(wú)或0～1個(gè)/HP;脂肪滴:(－)。便一般細(xì)菌培養(yǎng)均為陰性。便輪狀病毒檢測(cè)陰性77例(96.25%)，陽(yáng)性3例 (4.75%)(其中2例乳糖不耐受陽(yáng)性，1例乳糖不耐受陰性)。乳糖不耐受結(jié)果陽(yáng)性44例(55.00%)，陰性36例 (45.00%)。

2.3 不同年齡組乳糖不耐受陽(yáng)性率比較 不同年齡組乳糖不耐受陽(yáng)性率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=14.95，P＜0.001，見(jiàn)表1)。

表1 不同年齡組乳糖不耐受陽(yáng)性率比較Table1 Comparison of SLI positive rate among different age groups

3 討論

人體半乳糖的惟一來(lái)源是乳糖，攝入的半乳糖大部分從尿液排出，因此尿半乳糖濃度測(cè)定是診斷乳糖酶缺乏和乳糖不耐受最可靠的指標(biāo)。在飲用母乳或牛奶后測(cè)試尿中半乳糖的濃度是西歐、北美和日本等國(guó)家目前最常用的一種評(píng)價(jià)人體乳糖耐受能力的方法，但在國(guó)內(nèi)此方法還很少應(yīng)用。

乳糖在乳糖酶作用下水解生成葡萄糖和半乳糖，而位于小腸上皮刷狀緣頂膜上Na－葡萄糖載體，作為一種蛋白質(zhì)能轉(zhuǎn)運(yùn)半乳糖。同時(shí)位于小腸上皮刷狀緣底膜的葡萄糖載體，不用Na的參與下即可直接轉(zhuǎn)運(yùn)半乳糖。半乳糖被運(yùn)至細(xì)胞間液中，然后通過(guò)擴(kuò)散再進(jìn)入血液而被吸收，然后經(jīng)尿液排出。本研究所收集的樣本尿液經(jīng)尿液純化裝置處理后除去干擾物質(zhì)，尿中半乳糖經(jīng)尿半乳糖氧化酶作用生成半乳糖己二醛糖和過(guò)氧化氫。而過(guò)氧化氫能在4氨基安替吡啉的存在下使3，5－2氯－2羥基苯磺酸氧化呈紅色。在一定范圍內(nèi)其呈色深度與半乳糖濃度成正比。與試劑盒配置的標(biāo)準(zhǔn)參照色進(jìn)行對(duì)比來(lái)判斷結(jié)果。樣品孔呈色與標(biāo)準(zhǔn)孔呈色一致或較標(biāo)準(zhǔn)孔淺為乳糖不耐受，即乳糖未被水解生成半乳糖，而使尿中半乳糖含量無(wú)或少，故該試驗(yàn)為陽(yáng)性，反之即為陰性。

在臨床工作中，由于病原學(xué)診斷的滯后性和假陰性存在，臨床醫(yī)師很難準(zhǔn)確把握抗生素的應(yīng)用指證。普遍存在廣譜抗生素濫用的情況。人們也逐漸認(rèn)識(shí)到抗生素對(duì)腸道微生態(tài)環(huán)境影響較大，長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用可抑制腸道內(nèi)正常菌群，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)而引起腹瀉，其中最明顯的便是偽膜性腸炎。目前AAD的發(fā)生也日益為人們重視，相關(guān)報(bào)道也逐漸增多。國(guó)外資料顯示，幾乎所有的抗生素均可引起腹瀉。AAD與使用抗生素的種類、聯(lián)合用藥數(shù)量及療程、住院時(shí)間、疾病嚴(yán)重程度、采用治療干預(yù)措施等危險(xiǎn)因素有關(guān)［6］。但普遍認(rèn)為主要是濫用抗生素導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)所致。

由于β－內(nèi)酰胺類抗生素有抗菌譜廣、副作用少的特點(diǎn)，是兒科醫(yī)生常用的抗生素之一。本研究采用臨床樣本研究，證明β－內(nèi)酰胺類抗生素可破壞腸道乳糖酶 (主要是乳糖酶活性喪失)，導(dǎo)致繼發(fā)性乳糖不耐受，才是嬰幼兒腹瀉的主要原因。

乳糖酶位于小腸黏膜刷狀緣頂膜，最易受損，而乳糖酶活性恢復(fù)也較慢。故任何原因?qū)е铝诵∧c黏膜刷狀緣上的乳糖酶的缺失或活性喪失均可使乳糖不能被及時(shí)水解而隨腸蠕動(dòng)進(jìn)入末端回腸和結(jié)腸，結(jié)腸中的大量細(xì)菌將乳糖發(fā)酵產(chǎn)生乳酸、乙酸和氫氣。這些有機(jī)酸進(jìn)一步增加腸腔的滲透壓，從而妨礙了結(jié)腸對(duì)水的吸收。所以出現(xiàn)腹瀉、腹脹、噯氣等消化道癥狀。當(dāng)應(yīng)用β－內(nèi)酰胺類抗生素時(shí)出現(xiàn)腹瀉的原因不應(yīng)單純只考慮菌群失調(diào)，還應(yīng)想到與乳糖酶缺乏有很大關(guān)系。本研究患兒在應(yīng)用β－內(nèi)酰胺類抗生素出現(xiàn)腹瀉、腹痛、噯氣等消化道癥狀后，并沒(méi)有因此停用該抗生素，仍繼續(xù)應(yīng)用，患兒并沒(méi)有出現(xiàn)因?yàn)槔^續(xù)應(yīng)用該抗生素而消化道癥狀逐漸加重的現(xiàn)象。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)以非乳品為主的年長(zhǎng)兒，用藥后很少發(fā)生腹瀉。本研究根據(jù)年齡段分為4組，乳糖不耐受發(fā)生率分別為85.00%、65.00%、40.00%和30.00%，即隨著年齡的增加乳糖不耐受的發(fā)生率呈下降趨勢(shì)。這也說(shuō)明β－內(nèi)酰胺類抗生素造成腹瀉的原因不單純?yōu)榫菏д{(diào)。

目前輪狀病毒性腸炎又稱秋季腹瀉，輪狀病毒現(xiàn)已證實(shí)為嬰幼兒秋季腹瀉病的主要病原，其潛伏期3 d，發(fā)病年齡可小至新生兒，以6個(gè)月～1歲年齡組發(fā)病率最高，占62.0%，3歲以后較少見(jiàn)［7］。本研究在出現(xiàn)腹瀉時(shí)取糞便樣本做輪狀病毒檢測(cè)，結(jié)果回報(bào)77例 (占96.25%)陰性，僅3例 (占4.25%)陽(yáng)性，輪狀病毒性腸炎不是該腹瀉的主要原因。

研究證明β－內(nèi)酰胺類抗生素可破壞腸道乳糖酶活性，致繼發(fā)性乳糖不耐受，臨床上一旦出現(xiàn)腹瀉、腹脹、腹痛、噯氣、腸鳴等消化道癥狀，應(yīng)考慮是否為抗生素繼發(fā)乳糖不耐受所致。用藥期間嬰幼兒出現(xiàn)腹瀉首先應(yīng)測(cè)定是否為藥物繼發(fā)乳糖不耐受所致。尿半乳糖測(cè)定試劑盒國(guó)外早已開(kāi)展使用，在我國(guó)剛剛開(kāi)始使用，操作簡(jiǎn)單，適于在基層醫(yī)院推廣使用。

1 顧佳升，夏靜.乳糖及其代謝障礙 ［J］.乳業(yè)科學(xué)與技術(shù)，2003，102(1):17－23.

2 Pelletier X，Laure BS，Donazzolo Y.Hydrogen excretion upon ingestion of dairy products in lactose－intolerant male subjects:importance of the live flora［J］.Eur J Clin Nutr，2001，55(6):509－512.

3 方鶴松.小兒腹瀉病治療中的關(guān)鍵問(wèn)題［J］.使用兒科臨床雜志，2005，20(3):193－195.

4 金漢珍.嬰兒乳糖不耐受癥 ［J］.中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2000，15(5):311－312.

5 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn) (試行)［S］.北京:中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部，2001:10－12.

6 Singh NN，Sprague BM，Patel KM.Risk assessment and stan－dardized nosocomial infection rate in critically ill children ［J］.Cntmed，2000，28(6):2069－2075.

7 潘同國(guó)，趙小云.輪狀病毒性腸炎糞便乳糖檢測(cè)及干預(yù)［J］.華中醫(yī)學(xué)雜志，2003，27(1):45－46.