改良DCF方案治療晚期胃癌的療效及毒副作用觀察

馬金麗

胃癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。盡管胃癌的發(fā)病率和病死率已經(jīng)顯著下降，但仍然在全世界惡性腫瘤的病死率中占第二位［1］。手術(shù)是治療胃癌最有效的方法。然而僅有30%～40%的胃癌患者可通過單純的手術(shù)治療獲得治愈，大部分患者死于腫瘤的復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［2］。由于胃癌早期缺乏特異性癥狀，診斷率低，大部分患者確診時(shí)都已經(jīng)到達(dá)晚期，失去了手術(shù)的機(jī)會。而化療是治療晚期胃癌的主要手段［3-4］。早期研究證實(shí)晚期胃癌不進(jìn)行化療，中位生存期只有3～4個(gè)月，而化療后可達(dá)6個(gè)月，且化療可提高患者的生活質(zhì)量［5］。

晚期胃癌的化療方案多以聯(lián)合治療為主，其中以5-氟尿嘧啶 (5-Fu)及順鉑 (DDP)的全身化療方案 (CF方案)最為常用，并在臨床上延長了胃癌患者的生存期，同時(shí)提高了患者的生活質(zhì)量。最近一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，多西紫杉醇聯(lián)合DDP及5-FU方案，即DCF方案，其臨床有效率 (RR)、腫瘤進(jìn)展時(shí)間 (TTP)和總生存時(shí)間 (OS)均優(yōu)于CF標(biāo)準(zhǔn)方案，但DCF方案有嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，導(dǎo)致患者難以耐受［6-7］。我院應(yīng)用改良DCF方案治療晚期胃癌，并與DCF方案比較，發(fā)現(xiàn)毒副作用發(fā)生率低，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)病理確診及術(shù)后轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的晚期胃癌患者; (2)患者均有CT可測量病灶及轉(zhuǎn)移病灶;(3)未接受過化療或末次化療結(jié)束至少1個(gè)月;(4)無明顯肝腎功能障礙和心電圖異常，無顱內(nèi)轉(zhuǎn)移證據(jù);(5)預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月;(6)Karnofsky評分≥60分; (7)簽署書面知情同意書。

1.2 一般資料 選擇2008—2010年在我院治療的晚期胃癌患者30例，其中男12例，女18例;年齡36～60歲，中位年齡47歲。初治19例，復(fù)治11例;病理類型:黏液腺癌15例，低分化腺癌9例，印戒細(xì)胞癌4例，未分化癌1例，腺鱗癌1例;腹腔內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例，肝轉(zhuǎn)移8例，肺轉(zhuǎn)移5例，腹膜轉(zhuǎn)移3例，腹壁轉(zhuǎn)移2例。

將30例患者按照分層隨機(jī)分組法分為兩組:對照組14例，其中男6例，女8例;平均年齡50.6歲。治療組16例，其中男7例，女9例;平均年齡52.4歲。兩組患者的性別、年齡間有均衡性。

1.3 治療方法 對照組化療用法為:多西紫杉醇30 mg/m2靜脈輸注1 h，第1天及第8天;DDP 20 mg/m2，靜脈輸注，第1～5天;5-FU 750 mg/m2，靜脈持續(xù)輸注24 h，第1～5天，21 d為1個(gè)周期，共治療3個(gè)周期。治療組化療方法為:多西紫杉醇30 mg/m2靜脈滴注l h，第1天及第8天;DDP 20 mg/m2，靜脈輸注，第1～5天;亞葉酸鈣0.2 g/m2，2 h靜脈滴注，第1～3天;亞葉酸鈣滴完后給予5-FU 750 mg/m2，靜脈持續(xù)輸注24 h，第1～5天;21 d為1個(gè)周期，共治療3個(gè)周期。兩組患者治療過程中出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)時(shí)給予甲氧氯普胺(胃復(fù)安)、鹽酸格雷司瓊、地塞米松等對癥處理;若出現(xiàn)白細(xì)胞下降，給予升白藥物 (強(qiáng)力升白片，成都地奧制藥集團(tuán)有限公司生產(chǎn))口服或者皮下注射重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (特爾立針，廈門特寶生物工程股份有限公司生產(chǎn));若出現(xiàn)血小板下降可口服升血小板藥物 (復(fù)方皂礬丸，陜西郝其軍制藥股份有限公司生產(chǎn))對癥處理。

1.4 觀察指標(biāo) 每次化療前進(jìn)行美國東部腫瘤協(xié)作組活動(dòng)狀態(tài) (ECOG PS)評分，血常規(guī)、肝腎功能實(shí)驗(yàn)室檢查，胸部X線片或CT和腹部B超影像學(xué)檢查?；熎陂g每周查血常規(guī)至少1次，療程結(jié)束后對其近期 RR、臨床受益反應(yīng)、TTP、生存率、毒副反應(yīng)及生活質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)。

1.5 療效和毒副作用評估 療效分為完全緩解 (CR)、部分緩解 (PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展 (PD)。以 CR+PR計(jì)算RR。以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(DCR)。疾病無進(jìn)展時(shí)間為治療開始至腫瘤病灶出現(xiàn)的進(jìn)展時(shí)間。1年生存率指1年后仍然存活的研究對象所占百分比。中位生存時(shí)間 (MST)表示恰好有50%的研究對象個(gè)體尚存活的時(shí)間。生活質(zhì)量參照Kamofsky評分標(biāo)準(zhǔn)擬定，治療后較治療前增加值≥10分者為提高，增減值＜10分者為穩(wěn)定，減少值＞10分者為減退。生活質(zhì)量包括行為狀態(tài)評分、體質(zhì)量、治療前后食欲變化。毒性反應(yīng)按WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性表現(xiàn)和分級標(biāo)準(zhǔn)判定，分0～Ⅳ級。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)使用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Kaplan-Meier法分析OS。

2 結(jié)果

2.1 療效 治療后治療組RR為56.2%，DCR為 81.2%;對照組 RR為 42.9%，DCR為64.3%。兩組患者RR及DCR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2值分別為0.536 和 1.099，P 值分別為 0.464 和0.295，見表1)。

表1 對照組和治療組療效分析 (例)Table1 The efficacy analysis of the control group and the treatment group

2.2 生存情況 治療組1年生存率為56.2% (9/16)，對照組為 35.7% (5/14)，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=1.265，P=0.261)。治療組 TTP 為 6.5個(gè)月，對照組為5.1個(gè)月。用 Kaplan-Meier法描述兩組的生存過程，治療組和對照組的MST分別為12.1個(gè)月和9.5個(gè)月，log-rank檢驗(yàn)比較兩組的生存過程相同 (χ2=2.725，P=0.099，見圖1)。

圖1 治療組和對照組生存時(shí)間曲線分析Figure1 The survival curve analysis of the control group and the treatment group

2.3 生活質(zhì)量 治療組生活質(zhì)量提高7例，穩(wěn)定5例，減退4例;對照組生活質(zhì)量提高4例，穩(wěn)定4例，減退6例。兩組生活質(zhì)量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=1.071，P=0.301)。

2.4 毒副反應(yīng) 治療組和對照組在化療過程中主要的毒副反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸反應(yīng)、神經(jīng)毒性和脫發(fā)。其中骨髓抑制發(fā)生率達(dá)100.0%。治療組白細(xì)胞減少Ⅲ～Ⅳ級占37.5%(其中Ⅳ級為12.5%)，對照組Ⅲ～Ⅳ級占57.14% (其中Ⅳ級為21.43%)，且復(fù)治的發(fā)生率高，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=2.151，P＜0.05)。兩組粒細(xì)胞減少均以Ⅲ～Ⅳ級為主 (分別占68.75%和85.71%);血小板減少在治療組以Ⅰ級為主 (占37.50%)，在對照組以Ⅱ級為主 (占42.85%)。兩組胃腸道反應(yīng) (如惡心、嘔吐和腹瀉)、口腔黏膜炎、神經(jīng)毒性、脫發(fā)、肝功能異常和手足綜合征在化療過程中均以Ⅰ～Ⅱ級為主 (見表2)。治療組患者用藥后胃腸道反應(yīng)得到緩解。

表2 治療組和對照組毒副反應(yīng)分析［n(%)］Table2 The oxicity analysis of the control group and the treatment group

3 討論

胃癌作為病死率較高的腫瘤之一，發(fā)病具有明顯的地域性。2009年美國約有21 130例新診斷病例，并且約有10 620例患者死于胃癌［7］。東亞地區(qū)為胃癌的高發(fā)區(qū)，我國胃癌的發(fā)病率居世界首位，每年發(fā)病約40萬，死亡約30萬［8］，胃癌診治是我國的一個(gè)研究熱點(diǎn)。目前，在胃癌的綜合治療方案中，手術(shù)治療仍占主導(dǎo)地位。臨床上術(shù)后5年生存率最高不超過6成。目前研究也顯示，晚期胃癌已經(jīng)成為全身疾病，故單獨(dú)的手術(shù)對胃癌的治療非常局限。于是化療成為治療晚期胃癌的主要手段。

近年來，圍繞胃癌的化療方案進(jìn)行了多方探索，使晚期胃癌化療的效果得以提高。其中DCF方案成為美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) (NCCN)指南治療進(jìn)展期胃癌的重要推薦方案之一。但是，該方案中也發(fā)生了一些Ⅲ～Ⅳ級的嚴(yán)重毒副反應(yīng)，給胃癌的治療帶來局限。本研究在DCF方案基礎(chǔ)上增加了亞葉酸鈣，形成了改良的DCF方案。在該方案中，多西紫杉醇是一種在治療消化道腫瘤上療效顯著的新型抗癌藥，其作用機(jī)制是通過干擾細(xì)胞有絲分裂和分裂間期細(xì)胞功能所必需的微管網(wǎng)絡(luò)而起抗腫瘤作用。多西紫杉醇與天然紫杉相比，其活性更強(qiáng)，抗瘤譜更廣，在胃癌細(xì)胞株的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中被證明是有活性的［9］，同時(shí)臨床試驗(yàn)證實(shí)其在治療晚期胃癌方面有很好的療效［10］。5-FU是治療胃癌重要的化療藥物，單獨(dú)治療胃癌的RR大約為20%，其與DDP聯(lián)用有協(xié)同效應(yīng)，是臨床治療的經(jīng)典聯(lián)用方案。亞葉酸鈣是5-FU的生化調(diào)節(jié)劑，與5-FU聯(lián)用具有提高5-Fu療效、降低毒副反應(yīng)的作用［11］。

本研究結(jié)果顯示，改良的DCF方案治療晚期胃癌的 RR達(dá)到56.2%，DCR為81.2%，與DCF方案的 RR(42.9%)和DCR(64.3%)相當(dāng);同時(shí)，前者的生存期和生活質(zhì)量有進(jìn)一步的提高，毒副作用也有相應(yīng)的改善，特別是骨髓抑制方面。以上研究證實(shí)改良DCF方案有較好的療效，適合臨床推廣應(yīng)用。

1 Shah MA，Schwartz GK.Treatment of metastatic esophagus and gastric cancer［J］.Semin Oncol，2004，31(4):574-587.

2 Gong SJ，Jin CJ，Rha SY，et al.Growth inhibitory effects of trastuzumab and chemotherapeutic drugs in gastric cancer cell lines［J］.Cancer Lett，2004，214(2):215-224.

3 Paoletti X，Oba K，Burzykowski T，et al.Benefit of adjuvant chemotherapy for resectable gastric cancer:a meta-analysis［J］.JAMA，2010，303(17):1729-1737.

4 Hejna M，W?hrer S，Schmidinger M，et al.Postoperative chemotherapy for gastric cancer［J］.The Oncologist，2006，11(2):136-145.

5 Glimelius B，Ekstr?m K，Hoffman K，et al.Randomized comparison between chemotherapy plus best supportive care with best supportive care in advanced gastric cancer［J］.Ann Oncol，1997，8(2):163-168.

6 Ajani JA，Moiseyenko VM，Tjulandin S，et al.Clinical benefit with docetaxel plus fluorouracil and cisplatin compared with cisplatin and fluorouracil in a phase III trial of advanced gastric or gastroesophageal cancer adenocarcinoma:the V-325 study group［J］.J Clin Oncol，2007，25:3205-3209.

7 Yang L.Incidence and mortality of gastric cancer in China［J］.World J Gastroenterol，2006，12(1):17-20.

8 Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，et al.New response evaluation criteria in solid tumours:revised RECIST guideline(version 1.1)［J］.Eur J Cancer，2009，45(2):228-247.

9 Tanaka M，Obata T，Sasaki T.Evaluation of antitumour effects of docetaxel(Taxotere)on human gastric cancers in vitro and in vivo［J］.Eur J Cancer，1996，32A(2):226-230.

10 Roth AD，Ajani J.Docetaxel-based chemotherapy in the treatment of gastric cancer［J］.Ann Oncol，2003，14(2):1141-1144.

11 Van Cutsem E.The treatment of advanced gastric cancer:new findings on the activity of the Taxanes［J］.The Oncologist，2004，9(Suppl 2):9-15.