中樞神經(jīng)系統(tǒng)氧感受神經(jīng)元的研究進(jìn)展

柯子立 綜述 余 鴻 審校

（瀘州醫(yī)學(xué)院 組胚教研室，瀘州646000）

大腦的每一個(gè)神經(jīng)元都能夠感受氧氣，由于環(huán)境因素（高海拔、低氧環(huán)境）和疾病因素（心臟衰竭、COPD、低通氣綜合征等）受到缺氧刺激時(shí)會(huì)做出一系列的改變。一般情況下，大多數(shù)的神經(jīng)元在缺氧時(shí)都會(huì)降低新陳代謝的需求，神經(jīng)細(xì)胞主要的能量消耗是維持其離子梯度，消耗能量的水平與其活性水平直接相關(guān)。由于大腦有限的氧氣儲(chǔ)備和利用無(wú)氧環(huán)境供能的能力不足，大多數(shù)神經(jīng)元都會(huì)通過(guò)降低其活性來(lái)減少能量的消耗。在一些能夠耐受低氧的物種中，比如：海龜在缺氧時(shí)離子泵的代謝水平甚至可以下降到靜止時(shí)的水平［1］。然而并不是所有的神經(jīng)元在缺氧時(shí)都會(huì)降低活性，大腦中有一類(lèi)神經(jīng)元類(lèi)似于典型的氧感受器，它們可能監(jiān)測(cè)腦氧含量，當(dāng)大腦缺氧時(shí)，它們就會(huì)被激活，協(xié)助整個(gè)機(jī)體維持基本生存。通過(guò)保持“警惕”，這類(lèi)神經(jīng)元可能在對(duì)抗缺氧的過(guò)程中發(fā)揮重要的作用［2］。

1 中樞性氧感受器

在缺氧時(shí)，雖然植物神經(jīng)能夠起到一定的調(diào)節(jié)作用，但最關(guān)鍵的因素還是由于心血管和呼吸系統(tǒng)的變化使氧氣輸送到組織來(lái)維持生命。中樞性氧感受器激活時(shí)能增加交感神經(jīng)興奮性和使呼吸活動(dòng)增強(qiáng)。對(duì)于持續(xù)的缺氧，呼吸抑制是顯而易見(jiàn)的，盡管呼吸抑制是由于代謝率降低和缺氧導(dǎo)致的神經(jīng)興奮性減弱造成的直接結(jié)果，但呼吸抑制的某些因素也被歸結(jié)為中央抑制網(wǎng)絡(luò)的激活。研究表明，這種抑制網(wǎng)絡(luò)位于橋腦和丘腦內(nèi)，使用單側(cè)局部冷卻或c－fos表達(dá)，缺氧的呼吸抑制需要背孔附近的藍(lán)斑區(qū)域和腹側(cè)的臂旁核。但這些區(qū)域是否有直接的氧化學(xué)感受器或者依靠遠(yuǎn)端站點(diǎn)的氧傳感器還不清楚。此外，有證據(jù)表明，在紅核和束旁核的神經(jīng)元在缺氧時(shí)會(huì)直接興奮，這表明腦干的氧化學(xué)感受網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的功能之一可能是調(diào)節(jié)呼吸抑制。

也有研究表明，位于下丘腦尾區(qū)和延髓頭端腹外側(cè)的區(qū)域在缺氧狀態(tài)時(shí)直接興奮，這種興奮會(huì)增加交感神經(jīng)的活性和呼吸興奮性。例如：在體內(nèi)和體外的研究中都表明在下丘腦后部包含著對(duì)于缺氧非常敏感的神經(jīng)元，它能增加交感神經(jīng)活性，升高血壓和心率，下丘腦尾曲激活同樣能增加呼吸興奮性。此外，有證據(jù)［3］顯示這些下丘腦的氧敏感區(qū)域位于C1交感興奮區(qū)，是延髓調(diào)控呼吸運(yùn)動(dòng)。

延髓對(duì)于缺氧的化學(xué)敏感區(qū)包括［4］孤束核、C1交感興奮區(qū)和pre－B?tzinger complex。孤束核對(duì)缺氧的敏感性是延髓氧感受器的補(bǔ)充，在大鼠腦干切片中發(fā)現(xiàn)有三分之一的孤束核神經(jīng)元處于去極化的狀態(tài)［5］。C1區(qū)包含一些神經(jīng)元對(duì)于血管緊張度的的調(diào)節(jié)和血壓的反射改變有著重要作用，而pre－B?tzinger complex是呼吸節(jié)律產(chǎn)生的公認(rèn)區(qū)域［6］，這兩個(gè)解剖上并列的缺氧敏感區(qū)可能表明，它們都有一個(gè)共同的氧傳感機(jī)制，但仍通過(guò)表型和功能不同的受體類(lèi)型表達(dá)和神經(jīng)調(diào)節(jié)。

2 感受缺氧的機(jī)制

缺氧可以介導(dǎo)一系列的離子通道去極化，增加細(xì)胞興奮性，包括K＋、Na＋、Ca2＋通道。這意味著氧傳導(dǎo)機(jī)制的多樣性可能取決于細(xì)胞類(lèi)型依賴(lài)于細(xì)胞內(nèi)的離子通道的表達(dá)，通過(guò)對(duì)頸動(dòng)脈體球細(xì)胞和肺血管平滑肌細(xì)胞的研究表明，缺氧的化學(xué)傳遞保護(hù)信息將會(huì)傳遞到大腦的氧敏感神經(jīng)元中。對(duì)于頸動(dòng)脈體的研究有兩種氧傳遞機(jī)制的假說(shuō)［7］：一是代謝假說(shuō)，提出了線粒體氧化運(yùn)輸鏈的主要作用；二是膜假說(shuō)，它提出離子通道可以直接感受氧氣或者由其膜結(jié)合蛋白傳遞。

對(duì)于氧敏感的K＋通道的識(shí)別將為膜分隔氧感受過(guò)程的概念提供強(qiáng)有力的支持。在離體球細(xì)胞的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)缺氧會(huì)降低K＋流，這可能是細(xì)胞去極化后，電壓門(mén)控Ca2＋通道開(kāi)放，胞內(nèi)Ca2＋濃度增加，神經(jīng)遞質(zhì)大量釋放，導(dǎo)致感覺(jué)傳入神經(jīng)激活。在肺血管、氣道、H146細(xì)胞、腎上腺嗜鉻細(xì)胞和中央神經(jīng)元已經(jīng)證明K＋流會(huì)由于缺氧而受到抑制［8］。此外，C1區(qū)的神經(jīng)元興奮也能夠降低K＋流［9］和使Ca2＋通道開(kāi)放。K＋通道多種多樣，也有一部分K＋通道在受到缺氧的刺激時(shí)會(huì)增強(qiáng)其興奮性，其中就有l(wèi)eak K＋通道。Leak K＋通道是瞬間開(kāi)放式整流電流，能夠同時(shí)影響靜息膜電位和動(dòng)作電位時(shí)程，位于頸動(dòng)脈體的leak K＋通道可能不是由于酸中毒來(lái)調(diào)節(jié)抑制機(jī)體，而是由這種通道的獨(dú)特方式來(lái)進(jìn)行，這種方式目前還未知，但是最新的理論顯示可能為膜結(jié)合蛋白［10］或者是離子通道中代謝信號(hào)的作用。在大腦的很多區(qū)域都有l(wèi)eak K＋通道，包括小腦、丘腦、下丘腦、中縫核、孤束核等等，然而這些通道對(duì)于中樞氧感受神經(jīng)元是否重要，目前還未知。

Ca2＋大量進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)是電壓門(mén)控Ca2＋通道的主要作用方式，因此這也是無(wú)數(shù)鈣離子依賴(lài)性細(xì)胞功能的關(guān)鍵。在一般情況下，這些鈣離子通道的激活是受膜電位的變化來(lái)調(diào)控，其中主要受到K＋通道來(lái)調(diào)控，然而，也有證據(jù)顯示鈣離子通道能夠直接感受氧氣濃度的變化。例如，早期研究表明位于頸動(dòng)脈體球細(xì)胞的電壓門(mén)控鈣離子通道受到缺氧的刺激時(shí)會(huì)抑制其活性，但最近的研究缺顯示L型鈣離子電流通過(guò)蛋白激酶C依賴(lài)性機(jī)制而增加，腦干內(nèi)的L型鈣通道也已經(jīng)被證明［11］。在大鼠的延髓組織切片中觀察到缺氧會(huì)誘導(dǎo)谷氨酸釋放，這和吸氣神經(jīng)元的促代謝受體激活了L型鈣通道有關(guān)，而阻斷大鼠延髓組織的L型鈣通道則能阻斷吸氣神經(jīng)元的興奮。通過(guò)膜片鉗記錄離體神經(jīng)元的電位研究發(fā)現(xiàn)，在延髓腹外側(cè)部中缺氧敏感神經(jīng)元會(huì)由于缺氧而激活鈣離子通道［12］。

典型的電壓激活Na＋通道有河豚毒素敏感的特征，能夠迅速激活內(nèi)向電流然后在幾十毫秒內(nèi)緩慢的失活。有證據(jù)顯示皮層神經(jīng)元在缺氧時(shí)受到抑制是由于瞬Na＋流減少［13］，這種反應(yīng)被認(rèn)為是一種保護(hù)機(jī)制，因?yàn)樗芙档蚇a＋－K＋－ATP酶活性和減少能量消耗。通過(guò)膜片鉗的記錄發(fā)現(xiàn)缺氧可使Na＋離子在膜電位中的幅度大大減小（只有正常水平的1%～4%）［14］，盡管電流很小，但在幾秒鐘內(nèi)還是能夠顯著的增加胞內(nèi)Na＋濃度，缺氧時(shí)胞內(nèi)Na＋濃度的增加要先于Ca2＋濃度的增加。對(duì)海馬神經(jīng)元內(nèi)外Na＋流進(jìn)行持續(xù)的記錄發(fā)現(xiàn)缺氧能夠增加電流大概達(dá)到20倍之多，會(huì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生嚴(yán)重的損害［15］，作為中樞氧感受神經(jīng)元感受氧機(jī)制的重要部分，這種現(xiàn)象似乎有悖常理，但是它取決于缺氧的嚴(yán)重程度。由于人們對(duì)中樞氧敏感神經(jīng)元缺氧時(shí)Na＋流的認(rèn)識(shí)有限，很難說(shuō)明Na＋流是否在缺氧的化學(xué)傳遞機(jī)制中具有的重要作用。目前可以?xún)H證明在分離的下丘腦尾部神經(jīng)元中，缺氧可以加強(qiáng)迅速失活和持續(xù)的Na＋流，這意味著Na＋流在這些神經(jīng)元缺氧時(shí)占有重要的地位［16］。

3 中樞氧感受器的適應(yīng)

正如外周化學(xué)感受器在接受持續(xù)或慢性的缺氧后會(huì)產(chǎn)生適應(yīng)一樣，中樞氧感受器也有這樣的變化。這種外周和中樞由于缺氧的適應(yīng)影響將最終決定交感神經(jīng)活性和呼吸系統(tǒng)的反應(yīng)，短期持續(xù)缺氧將會(huì)使呼吸降低，如果缺氧持續(xù)數(shù)天甚至數(shù)年，將會(huì)使交感神經(jīng)活性增加和呼吸興奮，如果是間歇性缺氧，那產(chǎn)生的反應(yīng)取決于缺氧程度及頻率和持續(xù)時(shí)間［17］。對(duì)于持續(xù)或慢性缺氧導(dǎo)致的人體反應(yīng)已有大量的資料報(bào)道，但是缺氧關(guān)于中樞氧感受器的作用的信息卻很少。位于延髓腹外側(cè)部的神經(jīng)元在接受4～5天的慢性缺氧后會(huì)提高氧敏感性，我們可以推斷這些神經(jīng)元適應(yīng)了慢性缺氧，似乎這種適應(yīng)的特性與某種信號(hào)通路的改變（如活性氧，有絲分裂原活化蛋白激酶）、神經(jīng)調(diào)質(zhì)及其受體（如阿片類(lèi)，一氧化氮，P物質(zhì)，兒茶酚胺，谷氨酸，GABA）、缺氧敏感的基因產(chǎn)物上調(diào)或下調(diào)的基因組效應(yīng)（如缺氧誘導(dǎo)因子－1α、NF–κB、誘導(dǎo)型 NOS、HO－1）有關(guān)。

4 臨床聯(lián)系和未來(lái)的研究方向

由于對(duì)中央氧化學(xué)感受器中氧傳導(dǎo)細(xì)胞機(jī)制的信息匱乏，在這一領(lǐng)域?qū)⒂袕V泛的研究?jī)r(jià)值。最近，有大量的研究集中在會(huì)產(chǎn)生慢性間斷性缺氧的疾病阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征上，因?yàn)樗鼤?huì)導(dǎo)致許多疾病，雖然阻塞性事件除了產(chǎn)生低氧血癥外還有高碳酸血癥、睡眠障礙等，但多數(shù)研究表明低氧血癥才是導(dǎo)致睡眠呼吸暫停的主要因素。例如，慢性間歇性缺氧導(dǎo)致持續(xù)性高血壓是由于交感神經(jīng)張力升高，急性缺氧和高碳酸血癥能提高交感神經(jīng)活性和血壓反射是由于其增加了頸動(dòng)脈體敏感性［18］，增加了低氧通氣反應(yīng)，減少喘息的時(shí)間，損害空間學(xué)習(xí)能力［19］，降低海馬神經(jīng)元的興奮性。這些結(jié)果表明，間歇性缺氧使中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生適應(yīng)，能提高交感神經(jīng)輸出的靈敏度，減低海馬的學(xué)習(xí)記憶能力，增加或降低呼吸取決于呼吸神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的活性，這種神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)所支配的交感神經(jīng)和呼吸反應(yīng)的適應(yīng)變化目前還不完全清楚，C1區(qū)和pre－B?tzinger complex可能是適應(yīng)機(jī)制發(fā)生的部位［20］。著重對(duì)于中樞氧感受器的研究可能會(huì)為這些導(dǎo)致缺氧的疾病開(kāi)發(fā)新的治療干預(yù)措施。

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