干擾素α-2b聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的療效觀察

鄧琪

目前，抗病毒治療慢性乙型肝炎的藥物主要有干擾素（IFN）和核苷（酸）類似物。干擾素耐藥率低，HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高[1，2]。核苷類藥物僅有抗病毒作用，無免疫調(diào)節(jié)作用，可因出現(xiàn)耐藥而影響療效。多數(shù)學(xué)者研究認為兩類藥物聯(lián)合應(yīng)用無交叉耐藥，可延緩或阻止耐藥突變的發(fā)生，療效比單藥治療高[3]。我們應(yīng)用干擾素α-2b聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者30例，取得較好的療效，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、研究對象 選擇2007年5月～2010年10月在我院治療的慢性乙型肝炎患者30例，男18例，女12例，年齡16歲～60歲，平均年齡35.4±10.8歲。符合2005年修訂的慢性乙型肝炎防治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，其中HBeAg陽性26例，HBeAg陰性4例。排除重疊HAV、HCV、HDV、HEV或HIV感染，排除脂肪肝、酒精性肝病、藥物性肝病、自身免疫性肝病、失代償期肝病和妊娠婦女。

二、治療方法 給予干擾素α-2b（安達芬，安徽安科生物有限股份公司）6MU肌肉注射，隔日一次，恩替卡韋（博路定，上海施貴寶公司）0.5mg口服，一日一次，療程24周。

三、檢測 采用日立7600全自動生化分析儀檢測肝功能；采用熒光定量PCR法檢測HBV DNA（上海科華生物工程股份有限公司）；采用1235時間分辨熒光法檢測乙型肝炎病毒血清標(biāo)志物（上海新波公司）。

四、療效評價標(biāo)準(zhǔn) 完全應(yīng)答：HBeAg陽性者，治療后ALT恢復(fù)正常，HBeAg/抗 -HBe血清轉(zhuǎn)換，HBV DNA＜500copies/ml。HBeAg陰性者，治療后ALT恢復(fù)正常，HBV DNA＜500copies/ml；部分應(yīng)答：介于完全應(yīng)答與無應(yīng)答之間；無應(yīng)答：所有指標(biāo)均未達到上述標(biāo)準(zhǔn)。

結(jié)果

一、綜合應(yīng)答 30例患者治療24周時，完全應(yīng)答14例（46.6%），部分應(yīng)答13例（43.3%），無應(yīng)答3例（10.0%）

二、生化學(xué)應(yīng)答 在30例患者中，治療前ALT為256.3±174.4U/L，治療12周時ALT復(fù)常20例（66.7%），治療24周時ALT復(fù)常28例（93.3%）。

三、病毒學(xué)應(yīng)答 在治療12周時，HBV DNA陰轉(zhuǎn)22例（73.3%），24周時陰轉(zhuǎn)28例（93.3%）。

四、血清學(xué)應(yīng)答 在26例HBeAg陽性患者，治療12周時，HBeAg陰轉(zhuǎn)9例（34.6%），HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換7例（26.9%），治療 24周時，HBeAg陰轉(zhuǎn) 13例（50.0%），HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換12例（46.6%）。

討論

治療慢性乙型肝炎的目標(biāo)是清除或持續(xù)抑制HBV復(fù)制，減輕肝臟炎癥，預(yù)防肝纖維化、肝功能失代償和肝細胞癌的發(fā)生，從而延長患者的生存期[5]，治療終點要求達到以下指標(biāo)：即血清HBV DNA水平低于檢測水平，血清ALT水平正常，HBeAg消失或血清轉(zhuǎn)換，HBsAg消失或血清轉(zhuǎn)換，肝組織學(xué)改善，而HBsAg消失為理想的停藥指標(biāo)。近年來，各國學(xué)者均在努力提高抗HBV療效，探索新的治療策略。

干擾素是目前公認的臨床上應(yīng)用最多及證實有效的抗病毒藥物，有免疫調(diào)節(jié)和誘生抗病毒蛋白的作用，有較高的血清學(xué)應(yīng)答及較持久的病毒學(xué)應(yīng)答，HBeΑg血清轉(zhuǎn)換率較高，但起效較慢。恩替卡韋抗病毒作用強，起效快，但HBeAg血清轉(zhuǎn)換率低，較少發(fā)生耐藥，對達到病毒學(xué)應(yīng)答者，繼續(xù)治療可保持較高的持續(xù)HBV DNA陰轉(zhuǎn)效果[6，7]。干擾素和恩替卡韋聯(lián)合治療具有較強的互補性。本研究顯示慢性乙型肝炎患者經(jīng)干擾素α-2b聯(lián)用恩替卡韋治療12周時發(fā)生較高的血生化學(xué)、病毒學(xué)和血清學(xué)應(yīng)答，ALT復(fù)常率為66.7%，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為73.3%，HBeAg陰轉(zhuǎn)率為34.6%，HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換率為26.9%。隨著治療時間延長，血生化學(xué)應(yīng)答及病毒學(xué)應(yīng)答進一步提高，治療24周時ALT復(fù)常率93.3%及HBV DNA陰轉(zhuǎn)率 93.3%，HBeAg陰轉(zhuǎn)率50.0%，HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換率46.6%，使完全應(yīng)答率達到46.6%。可見干擾素α-2b聯(lián)用恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者療效顯著。

目前，HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換被認為是獲得臨床治愈的標(biāo)志，是抗HBV治療最理想的目標(biāo)[8～10]。本組30例慢性乙型肝炎患者在治療24周時有1例發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。實際上，延長干擾素療程已被證明能提高HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。需要進一步觀察干擾素和恩替卡韋聯(lián)合治療的效果。

[1]LAUG KK，PIRATVISUT HT，LUO KX，et al.Peginterferon alfa-2a as monotherapy and in combination with HBeAg positive chronic hepatitis B[J].Hepatology，2004，38（Suppl l）:171.

[2]MARCELLIN P，LAU GK，BONINO F，et al.Peginterferon alfa-2aalone，lamivudinealone，and thetwoin combination in patients with HBeAg negative chronic hepatitis B[J].N Engl J Med，2004，35（12）:1206-1217.

[3]WILT TJ，SHAMLIYAN T，SHAUKAT A，et al.Management of chronic hepatitis B[J].Evid Rep Technol Assess（Full Rep），2008，174:669-671.

[4]中華醫(yī)學(xué)會肝臟病分會和感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南[J].實用肝臟病雜志，2006，9（1）:8-18.

[5]林敏，丁叮，張普洪，等.干擾素治療慢性乙型肝炎患者的成本效果分析[J]. 中華肝臟病雜志，1999，7（2）:84-87.

[6]BUTI M，ESTEBAN R.Entecavie，F(xiàn)TC，L-FMAU，LdT and others[J].J Hepatol，2003，39（Suppl）:S139-S142.

[7]徐東平，李進，張玲霞.恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的研究進展[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2006，86（28）：2014-2016.

[8]DE FRANCHIS R，HADENGUE A，LAU G，et al.EASL international consensus conference on hepatitis B，13-14 September，2002 Geneva，Switzerland:consensusstatement（long version）[J].J Hepatol，2003，39:Suppl l:S3-S25.

[9]FATTOVICH G，GIUSTINA G，SANCHEZ-TPIAS J，et al.Delayed clearance of serum HBsAg in compensated cirrhosis B:relation to interferon alpha therapy and disease prognosis[J].Am J Gastroenterol，998，93:896-900.

[10]LIN SM，YU ML，LEE CM，et al.Interferon therapy in HBeAg positive chronic hepatitis reduces progressin to cirrhosis and hepatocellular carcinoma[J].J Hepatol，2007，46:45-52.