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    Tregs/Th17和間充質(zhì)干細(xì)胞在自身免疫性肝病的作用

    2011-08-15 00:48:31張志波阮永華高建鵬
    實(shí)用肝臟病雜志 2011年5期
    關(guān)鍵詞:調(diào)節(jié)性免疫調(diào)節(jié)免疫性

    張志波 阮永華 高建鵬

    自身免疫性肝病(Autoimmune Liver Diseases,AILD)是一類病因未明的慢性肝病,包括以肝細(xì)胞損傷為主的自身免疫性肝炎(Autoimmune hepatitis,AIH)、以膽管系統(tǒng)損害或膽汁淤積為主的原發(fā)性膽汁性肝硬化(Primary biliary cirrhosis,PBC)和原發(fā)性硬化性膽管炎(Primary sclerosing cholangitis,PSC),以及同時(shí)存在以上兩種疾病時(shí)稱為的重疊綜合征(Overlap syndrome,OS)[1]。目前認(rèn)為,AILD的發(fā)生是遺傳因素、肝內(nèi)免疫調(diào)節(jié)異常、環(huán)境或感染因素與自身抗原之間的分子模擬等共同參與的復(fù)雜過程[2]。

    近年來,對(duì)AILD發(fā)病機(jī)制的研究表明,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與Th17細(xì)胞之間的平衡被打破是導(dǎo)致該病發(fā)生的主要免疫調(diào)控異常,這將成為AILD的治療新靶點(diǎn)[3]。同時(shí),研究證實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal Stem Cells,MSCs)具有免疫調(diào)節(jié)功能,尤其是能增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生,抑制Th17細(xì)胞功能,恢復(fù)兩者的平衡,進(jìn)而可用于自身免疫性疾病的治療。

    一、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞/Th17細(xì)胞與自身免疫性肝病

    (一)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與自身免疫性肝病 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells,Tregs)是一群具有免疫抑制調(diào)節(jié)功能的T細(xì)胞亞群,僅占外周血CD4+輔助性T淋巴細(xì)胞的10%,細(xì)胞表型為CD4+CD25+。Tregs主要轉(zhuǎn)錄因子為叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子Foxp3(forkhead box P3),其在Tregs的激活和發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能中起重要的作用。Tregs能被體外非特異性和體內(nèi)特異性抗原激活,分泌抑制性細(xì)胞因子(如IL-4、IL-10)或細(xì)胞接觸抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞或效應(yīng)性T細(xì)胞增殖/應(yīng)答反應(yīng),發(fā)揮免疫抑制活性,進(jìn)而控制過度的免疫應(yīng)答,誘導(dǎo)自身免疫耐受、維持免疫穩(wěn)態(tài)[4]。

    Wiegard等指出在正常條件下,Tregs能抑制肝內(nèi)抗原提呈細(xì)胞激活CD4+T細(xì)胞;而在感染情況下,肝內(nèi)抗原提呈細(xì)胞則對(duì)抗Tregs的抑制作用[5]。Longhi等進(jìn)一步證實(shí)AIH患者的Tregs能與靶細(xì)胞直接接觸導(dǎo)致調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子IL-10、IL-4、TGF-β和IFN-γ分泌增加;同時(shí)Tregs和CD8+T細(xì)胞共培養(yǎng)環(huán)境下使具有免疫下調(diào)功能的IL-4增多,且Tregs數(shù)量的增加并不會(huì)導(dǎo)致靶細(xì)胞的凋亡[6]。在對(duì)原發(fā)性膽汁性肝硬化的研究中發(fā)現(xiàn),患者外周血Tregs數(shù)量低于健康對(duì)照,且在患者的近親屬中也存在同樣的現(xiàn)象,提示Tregs數(shù)量和功能的變化,可能與遺傳因素有關(guān)[7]。Sasaki等指出PBC患者膽管炎癥區(qū)Tregs數(shù)量增加,增加程度與炎癥損害程度相關(guān),說明PBC患者外周血和肝內(nèi)Tregs數(shù)量在反映肝損傷程度上的變化是一致的,推測(cè)機(jī)體可能通過免疫調(diào)節(jié)使具有抑制作用的Tregs代償性增殖來增強(qiáng)對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞的抑制作用[8]。由此推斷,Tregs在AILD發(fā)生發(fā)展中起保護(hù)作用,通過調(diào)節(jié)其數(shù)量和功能可恢復(fù)患者免疫穩(wěn)態(tài),緩解患者的炎癥。

    (二)Th17細(xì)胞與自身免疫性肝病 Th17細(xì)胞以產(chǎn)生白介素 17(interleukin-17,IL-17)為特征,可以抵抗 Th1和 Th2細(xì)胞不能抵抗的細(xì)胞外細(xì)菌和真菌感染。盡管Th17細(xì)胞在機(jī)體防御方面發(fā)揮很重要的作用,但近年來其愈加受關(guān)注主要是因?yàn)門h17細(xì)胞參與介導(dǎo)許多自身免疫性疾病的發(fā)病[9]。孤核受體是Th17細(xì)胞亞群產(chǎn)生的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。Th17細(xì)胞能通過分泌 IL-17A、、IL-21、IL-22、IL-6、TNF-α 等細(xì)胞因子發(fā)揮其特有的免疫功能[10]。Lan等研究指出,在人或者嚙齒類動(dòng)物的PBC和AIH中,門管區(qū)IL-17陽性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)明顯增多,IL-2受體α基因敲除的小鼠PBC模型中,門管區(qū)同樣也有IL-17浸潤(rùn),這提示Th17細(xì)胞可能參與了自身免疫性肝病的發(fā)病過程,并在其發(fā)生發(fā)展中起負(fù)性調(diào)節(jié)作用[11]。

    此外,在對(duì)Tregs和Th17細(xì)胞的分化和功能的研究中發(fā)現(xiàn),TGF-β1同時(shí)啟動(dòng)Th17細(xì)胞和Tregs的分化,但Th17細(xì)胞與 Tregs的分化是相互排斥的,IL-6、IL-10、IL-lβ、IL-23等細(xì)胞因子決定了Thl7細(xì)胞與Treg細(xì)胞分化的相對(duì)比例[12]。Tregs與Th17細(xì)胞的平衡對(duì)維持免疫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定起重要作用,一旦失衡可導(dǎo)致全身或局部免疫應(yīng)答異常,出現(xiàn)自身免疫性疾病、持續(xù)感染、腫瘤等疾病。因此,通過調(diào)控Tregs/Thl7細(xì)胞平衡,使自身免疫性肝病患者的炎癥得到緩解。

    二、MSCs的免疫調(diào)節(jié)功能與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞/Th17細(xì)胞的關(guān)系

    (一)MSCs的免疫調(diào)節(jié)功能 MSCs是一群中胚層來源的具有自我更新和多向分化潛能的多能干細(xì)胞,在成體組織中主要存在于骨髓和脂肪組織中[13]。大量研究顯示,MSCs不表達(dá)造血干細(xì)胞的標(biāo)志CD45、CD34、CD14,也不表達(dá)共刺激分子CD40、CD80、CD86;但表達(dá)基質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物 CD105、CD73、CD44、CD90、CD71等。MSCs能表達(dá) MHC-I類分子,不表達(dá)MHC-П類分子,因而一般認(rèn)為MSCs具有低免疫原性[14]。MSCs對(duì)機(jī)體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)缺乏組織或細(xì)胞特異性,且不同組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞均具有相似的免疫調(diào)節(jié)功能[15]。對(duì)各種免疫細(xì)胞,如T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(Dendritic cell,DC)、自然殺傷細(xì)胞(Natural Killer cell,NK)等均具有免疫調(diào)節(jié)作用[16~19]。

    Di Nicola等研究首次證實(shí)MSCs能通過抑制絲裂原刺激的刺激作用,進(jìn)而抑制T細(xì)胞的增殖[20]。在體外研究中,MSCs全面抑制先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答;其發(fā)揮免疫抑制活性作用的途徑包括釋放可溶性細(xì)胞因子和細(xì)胞與細(xì)胞間物理接觸。MSCs能釋放免疫抑制分子如:前列腺素E2、氧化亞氮、吲哚胺-2,3-雙加氧酶、可溶性人類白細(xì)胞抗原-G5(sHLA-G5)等使免疫細(xì)胞處于細(xì)胞周期的G0期,從而發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用[13,21~23]。

    (二)MSCs與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞/Th17細(xì)胞 MSCs的免疫調(diào)節(jié)作用在T細(xì)胞亞群的產(chǎn)生中發(fā)揮著積極的作用,其能直接釋放sHLA-G5和間接的改變IL-10的生成,進(jìn)而促進(jìn)Tr eg生成[22]。Ghannam等研究發(fā)現(xiàn)MSCs能在體外培養(yǎng)的環(huán)境中抑制Th17細(xì)胞的分化,同時(shí)還能抑制分化成熟的Th17細(xì)胞產(chǎn)生 IL-17、IL-22、IFN-γ、TNF-α,MSCs能通過 CCR6 與其配體CCL20之間的相互作用,增加Th17細(xì)胞與MSCs的粘附能力,增加抑制作用,增加Tregs發(fā)揮抗炎作用[24]。另有學(xué)者用異體鼠骨髓MSCs移植治療經(jīng)聚肌苷酸胞苷酸腹腔注射誘導(dǎo)出的C57BL/6小鼠PBC模型,結(jié)果顯示骨髓MSCs明顯的增加外周血和淋巴結(jié)中Tregs的數(shù)量,且治療組較未治療組肝臟酶學(xué)指標(biāo)有顯著下降,治療組小鼠肝臟匯管區(qū)及中央靜脈周圍單核細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)明顯少于未治療組,小葉間膽管及上皮細(xì)胞基底膜未見明顯破壞;并且發(fā)現(xiàn)MSCs治療PBC與血清中TGF-β1增加和 IFN-γ減少有關(guān)[25]。由此可推斷MSCs能抑制在AILD中具有負(fù)性作用的Th17細(xì)胞,同時(shí)能促進(jìn)具有保護(hù)作用的Tregs生成,對(duì)炎癥進(jìn)行調(diào)節(jié),緩解疾病的進(jìn)展。MSCs可能是AILD生物治療的優(yōu)良種子細(xì)胞。

    三、小結(jié)與展望

    Tregs數(shù)量和功能的損傷以及Th17細(xì)胞負(fù)性調(diào)節(jié)作用在AILD的發(fā)生發(fā)展中起到不可忽視的作用。MSCs免疫調(diào)節(jié)和修復(fù)作用,可恢復(fù)Tregs和Th17細(xì)胞的分化平衡,有可能從病因?qū)用嫔鲜笰ILD達(dá)到長(zhǎng)期緩解。且MSCs來源豐富,體外易于擴(kuò)增,經(jīng)調(diào)控后可轉(zhuǎn)化為肝細(xì)胞,糾正因免疫損傷導(dǎo)致肝細(xì)胞缺失所致的肝功能衰竭(障礙)達(dá)到組織修復(fù)的作用。表明MSCs在AILD的研究和臨床應(yīng)用中有很大的潛能。但是MSCs調(diào)節(jié)Tregs和Th17細(xì)胞平衡的具體機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究。AILD的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制仍需深入探討。在臨床研究中,還必須考慮是否是所有的AILD患者均能接受MSCs治療?選擇自體,還是異體來源的MSCs更佳?此外,MSCs的安全性也是必須考慮的問題[26]。

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