樹突狀細(xì)胞與慢性乙型肝炎*

賴小歡 綜述 潘興南 審校

樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）是由Steinman和Cohn于1973年發(fā)現(xiàn)的[1]，是一類具有最強(qiáng)抗原提呈功能的專職抗原提呈細(xì)胞（antigen-presenting cell，APC），膜表面高表達(dá)組織相容性復(fù)合物（major histocompatibility complex，MHC）-Ⅰ/Ⅱ類分子，能將抗原信息提呈給T細(xì)胞，具有強(qiáng)大活化T細(xì)胞的功能。此外，還具有調(diào)節(jié)免疫和誘導(dǎo)免疫耐受的作用。本文就DC與慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的基礎(chǔ)和臨床的關(guān)系及研究現(xiàn)狀作一綜述。

一、DC來源、分類及功能

DC廣泛分布于除腦以外的全身各臟器，數(shù)量極微，僅占外周血單個(gè)核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）的1%以下，占小鼠脾臟0.2%～0.5%。體內(nèi)的DC以皮膚DC為主，是機(jī)體天然免疫屏障的之一。DC起源于多能造血干細(xì)胞，可由骨髓樣干細(xì)胞和淋巴樣干細(xì)胞分化而來。骨髓來源的未成熟DC（主要為CD34+DC前體細(xì)胞）具有強(qiáng)大的攝取、加工和處理抗原的能力，主要通過吞飲作用、吞噬作用及受體介導(dǎo)三種途徑實(shí)現(xiàn)。激活后的DC表面受體CCR5等表達(dá)逐漸減少，CXR4、CCR7的表達(dá)漸增高。成熟后的DC增殖和吞噬抗原能力下降，其膜上高表達(dá)MHCⅠ、Ⅱ類分子，協(xié)同剌激因子 CD80、CD86，黏附分子 CD40、CD44、CD54，整合素β1、β2及特征性標(biāo)志CD83。DC一旦攝取抗原，加工并提呈至細(xì)胞表面后就喪失了加工新抗原肽段的能力，抗原提呈功能逐漸增強(qiáng)，其表面表達(dá)免疫共刺激分子、產(chǎn)生IL-1等細(xì)胞因子并且對(duì)T細(xì)胞的刺激能力增強(qiáng)。DC從發(fā)育至成熟需要10天左右，體內(nèi)壽命僅3～4周。DC可分為DC1和DC2兩大類[2]，DC1特異性表達(dá)表達(dá)CD11c+，主要起抗原捕獲和呈遞作用，可分泌IL-2誘導(dǎo)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化；DC2特異性表達(dá)CD123+（CD11c-），分泌IL-4促使Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化，與介導(dǎo)體液免疫有關(guān)。Amsen等[3]的研究發(fā)現(xiàn)DC表面的凹槽可決定Th0向Th1或Th2的分化。應(yīng)答晚期，Th2細(xì)胞通過分泌高水平IL-4來反饋性誘導(dǎo)DC2，從而間接促進(jìn)DC1成熟；同樣，IFN-α能抵抗IL-4的效應(yīng)、促進(jìn)DC2分化。另外，CD40L激活的DC2也可促進(jìn)CD8＋調(diào)節(jié)細(xì)胞的活化，提示DC2在免疫耐受方面有著重要作用。除上述功能外，DC在遭遇病原體時(shí)還可早期合成IL-6、TGF-β來促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化，或分泌IL-10與TGF-β來誘導(dǎo)Treg的產(chǎn)生[4]。

二、肝臟中的DC

肝臟中的DC來源于骨髓，主要位于中央靜脈和門脈區(qū)[5]，約占總DC的10%[6]。肝內(nèi)DC可分為髓樣DC和淋巴樣DC兩類[7]，這兩類細(xì)胞以交叉表達(dá)CD8和CD11b為特征，前者為CD8-CD11b+，后者特異性表達(dá)CD8+CD11b-。2003年Lian ZX[8]在干肝臟NK1.1-CD11c+DC中發(fā)現(xiàn)四種DC亞群，分別是B220+CD4+，B220+CD4-，B220-CD11b+ 和 B220-CD11b，其中B220+DC可以產(chǎn)生IFN-α，它們按細(xì)胞表面CD40、CD80、CD86、MHC-II、CD11c的表達(dá)程度分為成熟和不成熟 DC[9]。Venu G[10]在研究小鼠肝臟和脾臟CD11c+DC時(shí)發(fā)現(xiàn)，肝臟DC多為不成熟DC，其捕獲抗原能力及刺激T淋巴細(xì)胞反應(yīng)的能力均較脾臟DC弱，盡管它們能產(chǎn)生炎癥因子并刺激活化T細(xì)胞，但免疫激活能力遠(yuǎn)不及其他淋巴器官組織中的DC。但是，另一方面，肝臟作為消化系統(tǒng)的一部分持續(xù)暴露于高細(xì)菌磷酸脂多糖（LPS）的環(huán)境下，LPS作為DC的成熟誘導(dǎo)劑，可促進(jìn)DC協(xié)同信號(hào)分子及MHC-II的表達(dá)上調(diào)，同時(shí)分泌IL-12等細(xì)胞因子，增強(qiáng)DC誘導(dǎo)抗原特異性T淋巴細(xì)胞活化和增殖的能力。肝臟內(nèi)DC極少的含量及分離培養(yǎng)困難限制了人們對(duì)肝內(nèi)DC了解，目前關(guān)于肝臟DC的形態(tài)學(xué)和功能學(xué)的研究均來源于對(duì)肝臟非實(shí)質(zhì)細(xì)胞的間接體外培養(yǎng)所獲得的數(shù)據(jù)，對(duì)于肝內(nèi)DC在肝臟疾病發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中的作用有待進(jìn)一步研究。

三、DC在對(duì)抗HBV感染中的作用

人感染乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）后的轉(zhuǎn)歸依賴于病毒因素和免疫系統(tǒng)兩個(gè)方面。在CHB患者體內(nèi)主要表現(xiàn)為CD8+T細(xì)胞對(duì)病毒抗原的耐受和CD4+T細(xì)胞功能的缺陷。DC在HBV感染者體內(nèi)的天然免疫和適應(yīng)性免疫中均發(fā)揮著重要的作用。DC在早期感染中的作用也非常關(guān)鍵[11]，初期的幾分鐘到幾小時(shí)，天然免疫重要組成因素的NK、NKT細(xì)胞即可產(chǎn)生IFN-γ殺死感染HBV的肝細(xì)胞，IFN－γ和活化的NK細(xì)胞可促使DC成熟并啟動(dòng)抗原特異性的細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)[12]。其中，Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）是天然免疫與適應(yīng)免疫的橋梁，DC成熟與TLR密切相關(guān)，TLR受相應(yīng)的病原相關(guān)分子模式（PAMP）觸發(fā)后經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活NF-κb，引起巨噬細(xì)胞和DC分泌IL-1、IL-12、IL-8、TNF-α、IFN-γ等細(xì)胞因子[13]。在適應(yīng)性免疫中，DC作為抗HBV免疫識(shí)別的“前哨”在提呈HBV抗原后，將其處理成不同長(zhǎng)度的多肽，其中Ⅰ類多肽與MHC-Ⅰ類分子結(jié)合被呈遞給CD8+T細(xì)胞，Ⅱ類多肽與MHC-II結(jié)合形成MHC-Ⅱ/Ⅱ類多肽復(fù)合物提呈給CD4+T細(xì)胞[14]。其中特異性細(xì)胞毒性CD8＋T細(xì)胞（CTL）是清除肝細(xì)胞內(nèi)HBV的主導(dǎo)力量，可釋放IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子抑制或清除肝細(xì)胞內(nèi)的HBV，還可以通過特異性細(xì)胞毒作用直接殺傷靶細(xì)胞，其活性可被CD4+T細(xì)胞調(diào)節(jié)[15]。

近年研究認(rèn)為，DC與CHB的免疫耐受有關(guān)。Zhang[16]等研究發(fā)現(xiàn)HBV感染患兒免疫耐受期與免疫激活期患兒外周血DC亞群數(shù)量較健康兒童顯著降低。OP DEN BROUW ML等[17]也發(fā)現(xiàn)HBsAg的存在會(huì)使耐受性DC表型產(chǎn)生增加。

四、HBV對(duì)DC的影響

研究發(fā)現(xiàn)，CHB患者體內(nèi)DC數(shù)量和功能的缺陷可能是長(zhǎng)期處于帶毒狀態(tài)的機(jī)制之一。研究表明，HBV及其抗原可造成DC數(shù)量、表型和功能的異常，主要表現(xiàn)為：①HBV直接感染DC，Arima等[18]用原位雜交 PCR 和 RT-PCR法檢測(cè)慢性乙型肝炎患者外周血樹突狀細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)20%～40%的DC含HBV DNA，說明在CHB患者體內(nèi)DC是HBV的肝外宿主，而DC中HBV RNA的定位則表明DC可能也是HBV相關(guān)蛋白質(zhì)合成的場(chǎng)所；②研究發(fā)現(xiàn)[19]，HBV感染可阻止非成熟DC轉(zhuǎn)化為成熟DC，抑制成熟DC表面的CD4、CD80、CD86表達(dá)，HBsAg損傷也可能是造成HBV免疫逃避的一個(gè)重要因素之一[20]，而Andrea M[21]的研究證實(shí)，CPG修飾的HBV片段可以減輕漿細(xì)胞樣DC（plasmacytoid DC，pDC）的功能損傷；③抑制成熟DC生成IL-12，而生成NO水平升高[22]；④抑制DCs對(duì)HBV特異性T細(xì)胞的活化[23]；⑤HBV高載量可以直接導(dǎo)致HBV特異性CTL的免疫耐受或丟失，還可以引起DC發(fā)生功能性損傷，從而導(dǎo)致DC對(duì)特異性CTL的激活作用下降，引起特異性CTL呈免疫耐受狀態(tài)；⑥另外，在對(duì)CMV和HIV的研究發(fā)現(xiàn)，病毒可在DC內(nèi)被分離，并破壞DC的功能以達(dá)到逃避免疫監(jiān)視的目的，而DC的移行能力和增殖淋巴組織中T細(xì)胞的能力使得它們將感染傳播到淋巴器官中的T細(xì)胞。

五、DC與CHB的治療

目前國內(nèi)用于治療CHB的抗病毒藥物主要有干擾素和核苷（酸）類似物兩大類，它們與DC的關(guān)系研究如下：

（一）干擾素 干擾素是目前治療慢性乙型肝炎的主要藥物之一，具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用，可抑制病毒DNA復(fù)制，抑制病毒蛋白的合成和轉(zhuǎn)運(yùn)及病毒顆粒的成熟和分泌，能促進(jìn)人類白細(xì)胞抗原I、II類分子的表達(dá)及增強(qiáng)CTL、APC和NK細(xì)胞等的活性，其治療CHB的有效率達(dá)40%。有研究表明[24]，利用IFN-α誘導(dǎo)的單核細(xì)胞產(chǎn)生的樹突狀細(xì)胞具有增強(qiáng)CD8＋細(xì)胞抗腫瘤細(xì)胞的免疫作用，提示IFN-α可能具有誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞的作用，并通過樹突狀細(xì)胞途徑發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用。同樣，國內(nèi)外研究還發(fā)現(xiàn)mDC的成熟也有賴于IFN-α的介導(dǎo)[25]，而IFN-α可反饋性的抑制pDC的產(chǎn)生[26]。另外，朱傳武[27]對(duì)不同干擾素抗病毒應(yīng)答的CHB患者的外周血DC研究發(fā)現(xiàn)，干擾素的應(yīng)答與患者DC的基礎(chǔ)狀態(tài)有關(guān)，成熟的DC或功能的完善有利于促進(jìn)干擾素的抗病毒療效。

（二）拉米夫定（LAM） LAM是胞嘧啶核苷類似物，是最早被國內(nèi)外批準(zhǔn)的治療CHB的藥物。Boni等[28]研究發(fā)現(xiàn)LAM治療有效的患者，其輔助性T細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的功能可得到不同程度的恢復(fù)；李捍衛(wèi)等[29]對(duì)16例拉米夫定抗病毒治療的CHB患者動(dòng)態(tài)觀察48周發(fā)現(xiàn)，隨著HBV被長(zhǎng)時(shí)間有效的抑制，DC表面共刺激分子CD80、CD40有所恢復(fù)，同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)，YMDD變異組的DC表面HLA-DR持續(xù)降低。

（三）阿德福韋酯（ADV） ADV是腺嘌呤磷酸酯類化合物。有作者研究發(fā)現(xiàn)[30]，ADV治療后的CHB患者循環(huán)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞減少，病毒特異性CD4+T細(xì)胞活性提高，髓樣DC的數(shù)量增對(duì)且功能增強(qiáng)，提示ADV在HBV免疫應(yīng)答和免疫耐受中發(fā)揮重要作用。

（四）替比夫定（LDT） LDT是天然胸腺嘧啶脫氧核苷的自然L型對(duì)應(yīng)體，通過與HBV天然底物胸腺嘧啶的5’-腺苷競(jìng)爭(zhēng)，從而抑制HBV DNA多聚酶的活性，是一個(gè)強(qiáng)大的特異性HBV抑制劑，具有較高效的HBeAg轉(zhuǎn)換率。大量研究表明LDT可改善CHB患者的細(xì)胞免疫功能，但他能否直接或間接作用于樹突狀細(xì)胞，仍有待于進(jìn)一步研究。

（五）恩替卡韋（ETV） ETV為環(huán)戊基鳥嘌呤核苷類似物，是當(dāng)前較好的核苷類似物。盧高峰[31]在研究ETV對(duì)CHB患者DC的體外影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)ETV處理的CHB患者外周血DC數(shù)量、功能基表型的表達(dá)均較未處理組高，提示ETV在DC的成熟、增殖中起到一定作用。

六、DC在CHB治療中的應(yīng)用

慢性HBV感染者的DC與T細(xì)胞相互作用缺陷導(dǎo)致特異性 T細(xì)胞免疫缺陷，故恢復(fù)DC功能的免疫治療成為治療HBV持續(xù)感染的熱點(diǎn)，而針對(duì)DC抗原提呈功能的恢復(fù)，目前的研究主要集中在細(xì)胞因子作用[32]、HBsAg疫苗體內(nèi)刺激[33]、DC疫苗回輸[34～36]及DNA疫苗[37]的應(yīng)用上。其中HBsAg致敏的DC是慢性乙型肝炎最具潛能的治療性疫苗，這種DC是用于抗病毒的免疫治療，主要通過體外病毒抗原致敏DC，再將其回輸至患者體內(nèi)，誘導(dǎo)出病毒特異性的CTL殺傷感染細(xì)胞，目前公認(rèn)的體外刺激因子有GM-CSF、IL-4、TNF-α，另外LPS、IL-12也能促進(jìn)DC分化[38]。

七、小結(jié)

DC在CHB中的重要作用決定著其在治療中的關(guān)鍵地位。近年，已逐漸將免疫治療作為CHB治療的重點(diǎn)方向之一，將DC作為免疫佐劑用于CHB的臨床治療已陸續(xù)報(bào)道，其發(fā)揮抗病毒及抗腫瘤的機(jī)制主要是負(fù)載HBV特異性抗原后能夠遷移至T淋巴細(xì)胞富集的二級(jí)淋巴器官，從而激活特異性免疫反應(yīng)[39]。但DC在體內(nèi)的含量少、來源困難、分離培養(yǎng)耗時(shí)長(zhǎng)、費(fèi)用高及培養(yǎng)過程中和抗原或DNA負(fù)載的低效性等均限制著該項(xiàng)技術(shù)的發(fā)展，但我們有理由相信隨著DC研究的深入，體外獲得大量的DC和制備DC的疫苗的技術(shù)日趨成熟，特別是可以針對(duì)每個(gè)患者制備特異DC疫苗，從而進(jìn)行特定的免疫治療，會(huì)成為其他治療不可代替的優(yōu)勢(shì)。

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