他汀類(lèi)藥物在心血管疾病中的臨床應(yīng)用進(jìn)展

李 琦，余志龍綜述，鄭大東審校

(本文編輯:張仲書(shū))

他汀類(lèi)(statins)藥物屬于3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，不僅通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶，減少肝細(xì)胞合成及儲(chǔ)存膽固醇，加快低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的代謝清除，從而降低血清膽固醇水平，還通過(guò)改善血管內(nèi)皮功能、抑制炎癥及氧化反應(yīng)、抗血小板聚集和抑制血栓形成、穩(wěn)定粥樣硬化斑塊、抑制心肌重塑及心肌細(xì)胞凋亡、抑制心臟電生理重塑及調(diào)節(jié)心臟植物神經(jīng)功能等其他多效性在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心功能衰竭、心律失常等心血管疾病的治療中發(fā)揮重要作用。現(xiàn)將其在臨床應(yīng)用的進(jìn)展綜述如下。

1 在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病中的應(yīng)用

他汀類(lèi)作為最有效的調(diào)脂藥物自1987年問(wèn)世以來(lái)，使冠心病的一、二級(jí)防治取得了重要進(jìn)展。動(dòng)脈粥樣硬化(AS)實(shí)質(zhì)上是一個(gè)多層次、各種因素和多種細(xì)胞成分相互影響的瀑布式發(fā)展過(guò)程，其中內(nèi)皮細(xì)胞損傷是AS的第一步，也是AS的重要病理基礎(chǔ)。這是因?yàn)閮?nèi)皮細(xì)胞不僅具有機(jī)械屏障作用，還能分泌多種細(xì)胞因子并充當(dāng)著多個(gè)配體的靶器官，在調(diào)節(jié)血液流動(dòng)、血管緊張度以及抑制白細(xì)胞和血小板黏附、血管平滑肌細(xì)胞增殖中均起到重要作用。而內(nèi)皮細(xì)胞機(jī)構(gòu)破壞和功能紊亂可促進(jìn)脂質(zhì)沉積、單核細(xì)胞浸潤(rùn)、血小板活化與黏附聚集、生長(zhǎng)因子釋放、平滑肌細(xì)胞增殖與遷移等，從而啟動(dòng)AS的發(fā)生與發(fā)展［1］。Heeba等［2］研究發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物可逆轉(zhuǎn)氧化修飾低密度脂蛋白(oxLDL)誘導(dǎo)的內(nèi)皮源性一氧化氮合酶(eNOS)解偶聯(lián)，通過(guò)增加內(nèi)皮源性一氧化氮(NO)濃度和降低過(guò)氧化亞硝酸鹽(ONOO－)水平來(lái)調(diào)整［NO］/［ONNO－］的平衡，進(jìn)而改善內(nèi)皮功能。美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃(NCEP)已將頸動(dòng)脈疾病(包括短暫性腦缺血發(fā)作、卒中、頸動(dòng)脈阻塞＞50%)列為冠心病的等危癥，需強(qiáng)化調(diào)脂治療。C反應(yīng)蛋白(CRP)是一種非特異性炎癥標(biāo)志物，Abdelmouttaleb等［3］發(fā)現(xiàn)在急性冠脈綜合征(ACS)患者中CRP水平明顯升高，血漿中CRP水平的升高可預(yù)測(cè)不穩(wěn)定型心絞痛患者心臟事件的增加。他汀類(lèi)藥物能明顯降低ACS患者CRP，因此ACS患者早期使用他汀類(lèi)藥物治療，可獲得更多的益處［4］。有研究提示大劑量他汀類(lèi)藥物的治療降低了早期缺血事件的復(fù)發(fā)［5］。對(duì)于單獨(dú)以他汀類(lèi)藥物進(jìn)行一級(jí)和二級(jí)預(yù)防，近年有一些大規(guī)模的臨床試驗(yàn)顯示:無(wú)論研究對(duì)象的血脂是否增高，他汀類(lèi)藥物均能顯著降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，稍降低三酰甘油(TG)和稍增高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，顯著降低急性冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生率和死亡率，從而提出了對(duì)于未達(dá)到NCEP規(guī)定藥物治療指征的冠心病患者或高危對(duì)象，給予他汀類(lèi)藥物治療，仍然極有利的觀點(diǎn)［6］。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)是冠心病治療的主要方法之一，應(yīng)用日益廣泛。但PCI后仍有較高的心肌壞死發(fā)生率，表現(xiàn)為心肌損傷標(biāo)志物(心肌酶、肌鈣蛋白等)水平的升高，對(duì)患者預(yù)后有不良影響。Azar等［7］研究發(fā)現(xiàn)若在PCI術(shù)前預(yù)防性給予他汀類(lèi)藥物治療可降低術(shù)后心肌梗死的發(fā)生率進(jìn)而改善預(yù)后。對(duì)非ST段抬高型ACS患者的研究表明，PCI術(shù)前給予高劑量他汀強(qiáng)化治療可以顯著改善預(yù)后，降低主要心血管事件的發(fā)生率［8-9］。

2 在慢性心力衰竭中的應(yīng)用

心力衰竭是臨床上常見(jiàn)的綜合征，近年來(lái)，有學(xué)者提出了炎癥學(xué)說(shuō)，即認(rèn)為心力衰竭實(shí)際上是一種“炎性綜合征”。而正在或已經(jīng)完成的一些臨床研究表明他汀類(lèi)藥物具有多效性，不但可調(diào)脂、抗炎，還可抗心力衰竭［10］。研究一方面證實(shí)了慢性心力衰竭由過(guò)高的后負(fù)荷引起，另一方面也發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)體液因素的異常參與了心力衰竭的發(fā)病過(guò)程。心力衰竭患者CRP增高(與有無(wú)活動(dòng)性風(fēng)濕灶無(wú)關(guān))，可作為預(yù)測(cè)心力衰竭患者病死率的獨(dú)立指標(biāo)，而他汀類(lèi)則有明顯降低CRP水平的作用。他汀類(lèi)藥物可能通過(guò)以下途徑發(fā)揮其抗心衰作用［11］:①抑制血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，阻止神經(jīng)內(nèi)分泌的過(guò)度激活;②抑制心肌細(xì)胞肥大，減輕心肌間質(zhì)纖維化，從而逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu);③抗氧化作用;④促進(jìn)新生血管形成，改善內(nèi)皮功能;⑤抑制心肌細(xì)胞凋亡。Krum等［12］對(duì)4650例慢性心力衰竭患者進(jìn)行為期2年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，服用他汀類(lèi)藥物可改善心力衰竭的預(yù)后。Roik等［13］研究提示他汀類(lèi)藥物明顯降低全因死亡率和因心血管事件再入院率，改善心力衰竭和左室射血分?jǐn)?shù)。Saab等［14］對(duì)65歲以上發(fā)生ACS的老年人在24 h內(nèi)給予他汀類(lèi)藥物治療的觀察發(fā)現(xiàn)，住院期間HF/肺水腫的發(fā)生明顯降低，提示老年患者發(fā)生ACS早期給予他汀類(lèi)藥物可改善預(yù)后，獲益明顯。

3 在心律失常中的應(yīng)用

高脂血癥通過(guò)介導(dǎo)心臟電生理重塑及心臟植物神經(jīng)功能紊亂，誘發(fā)心律失常及心源性猝死的發(fā)生。家兔的心肌缺血-再灌注模型研究提示，其可能通過(guò)降低存活心肌細(xì)胞的鈉電流和鉀電流、同時(shí)升高鈣電流，導(dǎo)致生物電活性改變和延長(zhǎng)跨膜動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間，誘發(fā)了急性缺血-再灌注期間的室性心律失常，而他汀類(lèi)藥物可通過(guò)獨(dú)立于降脂作用以外的離子機(jī)制，在減弱上述過(guò)程的同時(shí)逆轉(zhuǎn)電重塑［15］。他汀類(lèi)藥物還可通過(guò)降低血漿去甲腎上腺素的水平抑制交感神經(jīng)的興奮，同時(shí)增加迷走神經(jīng)張力來(lái)調(diào)節(jié)心臟植物神經(jīng)功能［16］。Song等［17］研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)他汀類(lèi)預(yù)處理的冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)后心房纖顫(Af)的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。Gillis等［18］對(duì)植入雙腔起搏器的157例研究對(duì)象平均隨訪1年，回歸分析表明他汀類(lèi)藥物減少房性心動(dòng)過(guò)速和Af的復(fù)發(fā)及其持續(xù)時(shí)間。Bhavnani等［19］研究同樣證實(shí)，在植入埋藏式復(fù)律除顫器的心律失常高危人群中，使用他汀類(lèi)藥物可明顯降低Af或心房撲動(dòng)等快速型心律失常的發(fā)作，同時(shí)減少電復(fù)律的次數(shù)。Mitchell等［20］研究發(fā)現(xiàn)，在植入埋藏式復(fù)律除顫器的冠心病患者中，早期并且持續(xù)的他汀類(lèi)藥物治療使室性心動(dòng)過(guò)速和心室顫動(dòng)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、全因死亡率、心源性死亡率均明顯降低，其抗心律失常作用明顯。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，他汀類(lèi)藥物除降脂作用外還有抗炎、抑制免疫反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮功能等多效作用。隨著越來(lái)越多的循證醫(yī)學(xué)支持，他汀類(lèi)藥物的應(yīng)用前景將更加廣泛。

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