成人腎母細(xì)胞瘤的臨床診斷與治療

周 凱，周文泉，葛京平，吳 波

(本文編輯:張仲書; 英文編輯:王建東)

腎母細(xì)胞瘤(Wilms'tumor)又稱腎胚胎性瘤(Nephroblastoma)，是腎臟惡性腫瘤，多見于兒童，成人腎母細(xì)胞瘤(adult Wilms'tumor，AWT)罕見。2004年1月至2010年6月我科共收治AWT 3例，現(xiàn)報告如下并作文獻復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

例1.女，24歲。體檢發(fā)現(xiàn)右腎占位1個月伴肉眼血尿入院。彩色多普勒聲學(xué)造影檢查示：右腎下極凸向腎包膜外可見一5.6 cm×7.1 cm的類圓形低回聲團塊，界清，彩色多普勒血流顯像(color doppler flow imaging，CDFI)示周邊可見彩色血流信號；其內(nèi)可見數(shù)個無回聲區(qū)，較大的約1.7 cm×1.2 cm；另見右腎下極實質(zhì)內(nèi)一2.9 cm×3.8 cm的低回聲團塊，與前者相連，界欠清。注入造影劑后示：右腎下極內(nèi)腫塊顯示清晰，呈“快進快出”狀態(tài)，凸向腎實質(zhì)內(nèi)，右腎實質(zhì)內(nèi)腫塊較造影前明顯增大，大小約4.6 cm×4.7 cm。CT平掃：CT值為22 HU，右腎下極見類圓形低密度影，其內(nèi)見不規(guī)則更低密度影，部分突出于腎形外，邊緣模糊，分界不清。CT增強：增強后CT值為50 HU，呈輕度均勻強化，其內(nèi)見更低密度影未見強化，腎周間隙無異常，腹膜后未見明顯腫大淋巴結(jié)影。診斷為右腎下極占位。心電圖、X線胸片未見異常，超聲示肝膽胰脾未見占位。

例2.男，24歲。因右側(cè)腰部脹痛伴發(fā)熱3 d入院。體格檢查：體溫38.1℃，脈搏80次/min，血壓16/11 kPa。右上腹觸及腫物，邊界不清，質(zhì)硬，無活動，右上腹壓痛，右腎區(qū)叩痛。實驗室檢查：白細(xì)胞計數(shù)23.3×109/L，中性粒細(xì)胞0.86，血紅蛋白143 g/L，紅細(xì)胞沉降率70 mm/h。泌尿系彩超提示：右腎區(qū)正常腎臟結(jié)構(gòu)消失，為兩相互融合的等回聲團塊所替代，大小分別為14.1 cm×11.4 cm、10.9 cm×9.3 cm，團塊結(jié)構(gòu)紊亂，呈“蜂窩”狀改變，CDFI示其周邊及內(nèi)部見線狀彩色血流信號。進一步超聲造影示：注造影劑后，團塊周邊部于9 s左右開始顯影，由外向內(nèi)快速填充，11 s左右團塊內(nèi)部見線狀及團塊強化，并見多個大小不等的無造影劑充填區(qū)。印象：右腎區(qū)巨大囊性實性占位，腎癌可能。消化系彩超示：①腹水；②肝膽胰脾未見異常。CT平掃：右腎區(qū)可見一巨大的囊性腫塊影，大小約19 cm×13 cm×12 cm，腫塊邊緣較清楚，其內(nèi)密度不均勻，可見散在的軟組織密度影(圖1A)。CT增強：實性部分可見強化，呈逐漸強化改變，囊性部分未見強化，與右側(cè)腰大肌分界不清，周圍軟組織受壓移位，右側(cè)腎上腺受壓上抬。印象：右腎區(qū)偏良性腫瘤(混合性上皮間質(zhì)瘤)可能性大(圖1B)。X線胸片、心電圖均未見異常。為明確囊性占位內(nèi)有無膿液，遂在超聲引導(dǎo)下行右腎穿刺造瘺術(shù)，于右腎下極囊性病變處選取2個穿刺點，以空針抽出5 ml暗紅色液體，送細(xì)菌培養(yǎng)和穿刺液常規(guī)檢查。結(jié)果提示為血性液體，未培養(yǎng)出細(xì)菌。腫瘤標(biāo)志物提示：卵巢癌抗原(CA125)45.82 IU/ml，神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)16.63 μg/L，血漿內(nèi)毒素水平為 1.3 EU/ml，提示重度內(nèi)毒素血癥。ECT檢查：右腎濾過功能減低，腎小球濾過率(GFR)34.1 ml/min；左腎濾過功能代償，GFR 85.4 ml/min。考慮患者一般情況差，腫瘤血供不豐富，若栓塞右腎動脈主干，栓塞劑易脫落引起肺栓塞，以及造影劑量大易引起對側(cè)腎功能損傷等因素，未行腎動脈栓塞和DSA造影檢查。術(shù)前行CT引導(dǎo)下腫瘤穿刺活檢，病理診斷為出血及變性壞死組織伴少許梭形細(xì)胞，疑為腫瘤，但未能確診。

例3.男，47歲。右側(cè)腰部陣發(fā)性脹痛1個月入院。偶伴頭暈、惡心，無畏寒、發(fā)熱。在外院行CT檢查示右腎占位。我院彩超檢查：右腎中上部見一大小約6.6 cm×7.6 cm的略強回聲團塊，內(nèi)回聲分布不均勻，CDFI示其內(nèi)可見彩色血流信號。診斷為右腎實性占位，考慮腎癌。消化系彩超：肝膽胰脾未見占位。血、尿常規(guī)，肝功能，血肌酐及尿素氮未見異常，心電圖、X線胸片未見異常。

2 結(jié)果

3例均經(jīng)手術(shù)順利切除患腎，腫瘤最大者20 cm×15 cm×9 cm，腎臟結(jié)構(gòu)已破壞，腫瘤包膜尚完整(圖2)，最小者8.5 cm×8 cm×4.5 cm，距腎門約2 cm。術(shù)后均經(jīng)病理證實為腎母細(xì)胞瘤，均未見腎門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。鏡檢：其中1例伴高度惡性梭形細(xì)胞腫瘤，另有1例以胚芽成分為主侵犯至周圍脂肪組織(圖3)。

免疫組化標(biāo)記結(jié)果：WT1(+++)1例(圖4)，WT1(+)2例；CD99(+)3例(圖 5)；Ki67部分(+)3例；CKpan(+++)2例，CKpan(+)1例。1例加做P53(+++)、TOPOⅡ(++)；另1例加做CD117、SMA、S100、CD34、EGFR、bcl-2 均為陰性。

圖1 腹部CT平掃+增強圖像

圖2 腫瘤切面界限不清，灰紅色，有多個不規(guī)則的出血區(qū)，質(zhì)地均勻、軟

圖3 成人腎母細(xì)胞瘤，瘤細(xì)胞呈片巢狀分布，侵襲性生長。瘤胞形態(tài)單一，胞質(zhì)稀少，細(xì)胞核小、呈多邊形，染色質(zhì)豐富，腫瘤間質(zhì)為少量膠原纖維(HE×400)

圖4 腫瘤細(xì)胞核WT1彌漫陽性(EnVision×200)

圖5 瘤細(xì)胞胞質(zhì)CD99陽性表達(EnVision×200)

按美國國家腎母細(xì)胞瘤研究組(National Wilms'tumor Study group，NWTS)分期標(biāo)準(zhǔn)［1］：Ⅰ期 1 例，Ⅱ期2例。3例術(shù)后恢復(fù)順利，Ⅰ期予更生霉素和長春新堿化療，Ⅱ期另加阿霉素化療，每6個月1個療程，共3個療程，隨訪至今仍生存，無復(fù)發(fā)。

3 討論

典型的Wilms瘤包括三種成分：后腎胚芽組織、間質(zhì)細(xì)胞和上皮組織。腎母細(xì)胞瘤占兒童腫瘤6%～7%，而90%發(fā)生在7歲以下兒童，平均年齡在3歲左右，成人罕見，至今報道不足300例。在歐洲及美國，AWT年發(fā)病率小于2/10萬，男女及左右腎臟發(fā)生率沒有差別。

腎母細(xì)胞瘤的分子生物學(xué)形成機制仍不清楚，研究發(fā)現(xiàn)兩個家族性WT基因：WT1定位于染色體17q12-q21，WT2 定位于染色體19q13［2］。WT1 基因編碼鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子對于腎臟的發(fā)育起關(guān)鍵作用，同時WT1亦被認(rèn)為是一種抑癌基因，大約10%的小兒腎母細(xì)胞瘤中WT1基因發(fā)生突變。此外，染色體位點1q和16q出現(xiàn)雜合性缺失(LOH)也使該腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險增加。研究發(fā)現(xiàn)FZD2、FZD7和CTNNB1等基因上調(diào)，故推測Wnt/β-連環(huán)素信號通路參與了腎母細(xì)胞瘤的發(fā)生［3］。Su等［4］研究4例AWT樣本后發(fā)現(xiàn)1例出現(xiàn)核β-連環(huán)素。

小兒腎母細(xì)胞瘤多表現(xiàn)為無癥狀的上腹部腫塊，晚期才會出現(xiàn)肉眼血尿、腰痛等癥狀。據(jù)統(tǒng)計小兒腎母細(xì)胞瘤初始癥狀中血尿僅占10% ～15%。AWT多表現(xiàn)為腹痛、血尿、季肋部包塊，其他全身表現(xiàn)有發(fā)熱、消瘦及貧血等，偶可見高血壓。本組1例出現(xiàn)肉眼血尿，1例出現(xiàn)腹部包塊、腹痛伴發(fā)熱，另1例僅以腰痛為首發(fā)癥狀。疼痛可因局部浸潤、腫瘤出血和壞死、腫瘤壓迫周圍組織臟器等引起。發(fā)熱是由于腫瘤釋出的蛋白質(zhì)所致，提示腫瘤進展較快。本組1例出現(xiàn)重度內(nèi)毒素血癥。AWT多見于年輕人，30歲以下的患者占75%。AWT診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］：①腎臟原發(fā)腫瘤；②具有原始母細(xì)胞樣梭形或圓形細(xì)胞成分；③有不成熟或胚胎樣腎小管或小球樣結(jié)構(gòu)形成；④沒有腎細(xì)胞癌組織；⑤組織學(xué)圖像明確；⑥年齡大于15歲。

影像學(xué)檢查是AWT重要的輔助檢查手段。CT和MRI是目前發(fā)現(xiàn)腫瘤并確定其與周圍組織關(guān)系及有無轉(zhuǎn)移的重要手段。排泄性泌尿系造影可見腎外形增大，腎盂腎盞變形、伸長、移位或有破壞。部分病例腎功能減退或完全不顯影，需應(yīng)用大劑量造影劑造影。82%的AWT有特征性的動脈造影表現(xiàn)［5］，即腫瘤少血管性，供養(yǎng)血管纖細(xì)，并伴纖細(xì)彎曲呈波浪狀的血管伸入腫瘤內(nèi)，形成所謂“藤蔓狀”或“細(xì)面條狀”血管。本組有1例彩色多普勒超聲造影示：注造影劑后團塊內(nèi)部見線狀及團塊強化，并見多個大小不等的無造影劑充填區(qū)，與AWT的少血管影像特點基本吻合，因此超聲造影檢查可能為術(shù)前診斷提供參考，且具有無創(chuàng)、對腎功能影響小、較經(jīng)濟的特點。

AWT的確診只能依靠病理檢查，在3種特征性成分中(后腎胚芽細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞和上皮細(xì)胞)，后腎胚芽細(xì)胞為Wilms瘤的基本成分，間質(zhì)組織占腫瘤的絕大部分，上皮細(xì)胞形成發(fā)育不全的腎小管。需與之相鑒別的疾病有：①腎細(xì)胞癌：一些腎癌可能有腺性成分和豐富的肉瘤樣或未分化的細(xì)胞，但無論成人還是兒童腎母細(xì)胞瘤都不會有腎癌中成熟的腺樣結(jié)構(gòu)，故可將有無原始腎小管形成作為腎母細(xì)胞瘤與其他腫瘤的胚胎成分相鑒別的依據(jù)。②后腎腺瘤：腎臟良性腫瘤，鏡下可見腎小球和花蕾樣結(jié)構(gòu)，在稍大一些腔隙內(nèi)細(xì)胞堆積成球形團塊，似新生兒腎小球樣結(jié)構(gòu)；如分化差時細(xì)胞密集排列呈同心圓狀細(xì)胞團，似花蕾樣。小腺泡狀結(jié)構(gòu)，在細(xì)胞密集或散在分布的基礎(chǔ)上，部分細(xì)胞排列成小腺泡狀，背景稀疏，水腫狀，間質(zhì)細(xì)胞少。③腎惡性橫紋肌樣瘤：嬰幼兒多見，瘤細(xì)胞豐富，嗜酸性，呈腺肉瘤樣排列，電鏡及免疫組化未發(fā)現(xiàn)橫紋肌分化。④中胚葉腎瘤：肉眼腫瘤無明顯包膜，與腎實質(zhì)無明顯分界，鏡下僅含有間葉性成分，而無上皮性成分，瘤細(xì)胞無明顯異型性。⑤神經(jīng)母細(xì)胞瘤：可進行骨髓穿刺、尿香草扁桃酸(VMA)和高香草酸(HVA)定量、血清乳酸脫氫酶 (LDH)、甲胎蛋白 (AFP)定量及NSE定量等檢查與之鑒別。典型的AWT中細(xì)胞角蛋白(CK)均表達陽性，部分病例CD99表達弱陽性，本組中2例CKpan強陽性，1例CKpan弱陽性，CD99均表達弱陽性，與之相符。由于腎母細(xì)胞瘤多方向、多潛能使免疫組化呈多向性表達，如上皮膜抗原(EMA)、波形蛋白(Vimentin)、NSE及S100等陽性表達均有助診斷。本組1例術(shù)前曾在CT引導(dǎo)下行腫瘤穿刺活檢，仍未能明確診斷。經(jīng)皮腎穿刺活檢對小兒腎母細(xì)胞瘤診斷率高達90%，但在成人由于此病較為罕見且穿刺所取組織較少，故仍有誤診或漏診的可能，應(yīng)引起注意。

據(jù)報道，未成熟的畸胎瘤和惡性間葉瘤，兩者亦不形成腎小管和腎小球樣結(jié)構(gòu)，也應(yīng)注意對之加以鑒別。另外對所有腎母細(xì)胞瘤的患者均應(yīng)行肺部及肝臟檢查，因為本病最易轉(zhuǎn)移至肺部，其次為肝臟。但本組無一例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。雖然從病理上講AWT與小兒腎母細(xì)胞瘤在顯微鏡下并無差別，成人的預(yù)后卻比小兒差。由于AWT發(fā)病率低，目前仍參照兒童腎母細(xì)胞瘤分型及分期。NWTS把病理標(biāo)本與臨床結(jié)果聯(lián)系起來，將多種組織特征分為預(yù)后較好的和不好的兩組［1］。

由于病例較少，故而AWT目前仍無一個被廣泛認(rèn)可的治療方案。手術(shù)切除腫瘤是首選治療方法，只要病情允許應(yīng)盡可能切除原發(fā)灶甚至轉(zhuǎn)移灶，如腫瘤較大可先行腎動脈栓塞或術(shù)前放、化療后再行腫瘤切除。而對腫瘤可順利切除的患者一般不主張行術(shù)前放、化療。以NWTS為代表的學(xué)者則主張根據(jù)分期不同選擇不同的治療方案。NWTS指出，臨床分期是腫瘤侵襲性的重要標(biāo)志，即使是小劑量化療，亦可破壞腫瘤的組織結(jié)構(gòu)，從而不能進行分期，結(jié)果是可能導(dǎo)致誤診或給予不適當(dāng)?shù)闹委煼桨福?］。

AWT治療關(guān)鍵是根據(jù)術(shù)后病理行規(guī)范化的輔助治療，輔助治療多遵循化療(二藥或三藥聯(lián)用)、腎區(qū)及轉(zhuǎn)移灶的放療、雙肺預(yù)防性放療等聯(lián)合治療原則。研究認(rèn)為Ⅰ期AWT采用更生霉素和長春新堿化療6個月；Ⅱ期以上患者還要加阿霉素化療15個月；對Ⅲ期AWT建議用更生霉素、長春新堿和阿霉素聯(lián)合化療15個月并對瘤床進行放療［7］。Kaur等［8］提出對于早期AWT，順鉑與足葉乙苷聯(lián)合應(yīng)用可作為化療一線方案。王子平等［9］報道，對于Ⅰ期AWT患者術(shù)后化療+腎區(qū)及雙肺預(yù)防性放療最長無瘤生存達28年。我們認(rèn)為應(yīng)根據(jù)分期采取規(guī)范化的治療方案，盡量減少治療措施疊加，縮短治療時間，提高患者的生存質(zhì)量。鑒于本病Ⅲ、Ⅳ期易發(fā)生雙肺轉(zhuǎn)移，可行全肺預(yù)防性照射。對于復(fù)發(fā)患者只用放療結(jié)合化療(放線菌素D加長春新堿加阿霉素三藥聯(lián)用)也可取得較好效果［6］。

綜上所述，AWT是一種非常罕見的惡性腎實體瘤，與兒童的腎母細(xì)胞瘤差別較大，發(fā)病率低，預(yù)后不佳。成人出現(xiàn)腰背部疼痛、季肋部包塊，影像學(xué)發(fā)現(xiàn)腎腫物，需要考慮Wilms瘤的可能。由于超聲、CT、MRI和腎動脈造影等影像學(xué)診斷僅能顯示腎腫物的存在，所以AWT的術(shù)前診斷比較困難，但超聲聲學(xué)造影為本病提供了新的診療手段，疾病的預(yù)后與其臨床分期、組織分化和治療方式有關(guān)。由于目前尚不能進行大規(guī)模的臨床研究，尚不能提供公認(rèn)的最好的治療模式，因此有必要進行多學(xué)科聯(lián)合研究作進一步的探索。對疾病早期診斷、早期治療及術(shù)后根據(jù)病理分型和分期進行規(guī)范化治療，可明顯提高治愈率并改善其預(yù)后。

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