靜脈用免疫球蛋白在系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療中的應(yīng)用

李世軍 綜述 胡偉新 審校

免疫球蛋白主要成分為IgG，含有天然來(lái)源的多克隆抗體。靜脈用免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulins，IVIg)現(xiàn)已廣泛用于多種免疫缺陷病和自身免疫性疾病的治療，包括免疫性血小板減少癥、Guillain-Barré綜合征、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、重癥肌無(wú)力、多發(fā)性硬化和川崎病等，且療效頗佳［1］。近年來(lái)，IVIg也被用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的治療，并取得一定療效。本文就IVIg的作用機(jī)制及在SLE患者中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期為臨床治療提供依據(jù)。

IVIg的成分

IVIg由大量健康獻(xiàn)血者(3 000～10 000例)提供的混合血漿提取制備，提純后的IgG采用葡萄糖、麥芽糖、氨基乙酸、蔗糖、甘露醇或白蛋白等作穩(wěn)定劑。IVIg制劑含＞95%的IgG，≤2.5%的 IgA，極微量的IgM，以及可溶性CD4、CD8、人類白細(xì)胞抗原(HLA)分子和某些細(xì)胞因子［2］。IgG的亞型成分與正常人體血清基本一致，進(jìn)入人體后半衰期為16～24d，與自身IgG半衰期相同。由于IgG制劑來(lái)自數(shù)千至上萬(wàn)人的血漿，因此含有多種針對(duì)多種外來(lái)抗原的抗體，因此，可作為體液免疫缺陷患者的替代治療。

作用機(jī)制

盡管IVIg療效肯定，但其確切的作用機(jī)制仍不清楚。最近研究認(rèn)為，IVIg治療對(duì)免疫系統(tǒng)的天然和獲得性免疫效應(yīng)細(xì)胞包括樹突狀細(xì)胞(DCs)，單核巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞，自然殺傷(NK)細(xì)胞，各種T細(xì)胞，尤其是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)及B細(xì)胞功能均有調(diào)節(jié)作用，從而重建機(jī)體的免疫平衡［3］(圖1)。IVIg主要通過(guò)Fc受體介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)作用，抗炎作用，抗獨(dú)特型抗體作用，及Treg功能等多個(gè)方面。SLE治療中涉及到多種不同機(jī)制，它們共同作用，達(dá)到免疫調(diào)節(jié)的效果(表1)。

圖1 靜脈用免疫球蛋白(IVIg)的作用機(jī)制［3］

表1 靜脈用免疫球蛋白的作用機(jī)制［1］

Fc受體 IgG分子上均具有特異的Fc受體，IgG分子的Fc段與巨噬細(xì)胞等細(xì)胞表面的 Fcγ受體(FcγR)結(jié)合，通過(guò)活化和抑制性信號(hào)途徑調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)或免疫效應(yīng)器官的功能［3］?；罨鸵种菩訤cγR表達(dá)的比值不同決定了最后的免疫效應(yīng)不同，F(xiàn)cγRⅡA和FcγRⅡC的大量表達(dá)可激活巨噬細(xì)胞的吞噬作用和抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，而FcγRⅡB的大量表達(dá)意義與之相反，起抑制作用。IVIg可以上調(diào)FcγRⅡB的抑制作用，從而抑制巨噬細(xì)胞對(duì)免疫靶細(xì)胞的吞噬，阻止其介導(dǎo)的脫髓鞘作用，并能抑制和抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。IVIg也可通過(guò)FcγRⅡB來(lái)抑制B細(xì)胞受體，中和B細(xì)胞活化因子(BAFF和APRIL)從而抑制自體反應(yīng)性 B 細(xì)胞的擴(kuò)增［4，5］。

抗炎作用 小劑量IVIg通過(guò)IgG分子的Fc段與特異性FcγR結(jié)合，從而激活補(bǔ)體，起到促炎作用［3］。而大劑量的IVIg則起到抗炎作用?？寡鬃饔弥饕ㄟ^(guò)以下幾條途徑:(1)結(jié)合補(bǔ)體活化片斷C3b和 C4b，阻止其與靶細(xì)胞結(jié)合，從而阻斷膜攻擊復(fù)合物C5b-9及隨后補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞損傷［6］;(2)加速降解C3b為無(wú)活性的C3bi，防止包含C3b在內(nèi)免疫復(fù)合物介導(dǎo)的炎癥損傷［7］;(3)通過(guò)結(jié)合免疫復(fù)合物中游離抗原或抗體，IVIg可減少免疫復(fù)合物導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)。研究也發(fā)現(xiàn)IVIg治療可減少腎炎患者免疫復(fù)合物在腎組織中的沉積［8］。

拮抗和調(diào)控細(xì)胞因子的產(chǎn)生是IVIg抗炎的機(jī)制之一。IVIg可降低血中白細(xì)胞介素1(IL-1)水平，同時(shí)大幅提高血清中IL-1受體拮抗劑水平［3］。體外研究也發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞中加入IVIg，可抑制內(nèi)皮細(xì)胞活化，從而減少黏附分子和細(xì)胞因子的產(chǎn)生［9］。另外，IVIg還可中和葡萄球菌毒素超抗原，阻止多克隆CD4淋巴細(xì)胞的活化和增殖［10］。

抗獨(dú)特型抗體 正常人體血清中包含大量天然的低滴度自身抗體，這些自身抗體的抗原結(jié)合部位(Fαβ)被稱為獨(dú)特型，IgG中具有針對(duì)這種獨(dú)特型的抗體-抗獨(dú)特型抗體。由于IVIg制劑來(lái)自數(shù)千至上萬(wàn)人的血漿，因此含有大量的這種自身抗體以及抗獨(dú)特型抗體。IVIg通過(guò)三種機(jī)制作用于自身抗體:抗獨(dú)特型抗體能夠結(jié)合并中和致病的自身抗體，包括抗VⅢ因子、ANCA、甲狀腺球蛋白、DNA、神經(jīng)節(jié)苷脂，血小板糖蛋Ⅱb/Ⅲa、乙酰膽堿等自身抗體［11，12］，從而阻止它們與自身抗原的反應(yīng)，治療抗體相關(guān)的自身免疫性疾病。IVIg的抗獨(dú)特型抗體還可以結(jié)合到B細(xì)胞膜上的 IgM和IgG抗原決定簇上從而對(duì)B細(xì)胞產(chǎn)生負(fù)反饋而減少自身抗體生成。另外，IVIg還可結(jié)合B細(xì)胞表面受體并通過(guò)負(fù)性信號(hào)使骨髓B淋巴細(xì)胞總數(shù)下降，從而使自身抗體產(chǎn)生減少［13］。

T細(xì)胞 盡管臨床證實(shí)IVIg可明顯抑制T細(xì)胞的功能，但I(xiàn)VIg影響具體哪一類T細(xì)胞亞群并不清楚。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IVIg可選擇性減少Th1細(xì)胞介導(dǎo)的抗原反應(yīng)性T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL-1和干擾素γ。體外研究證實(shí)，IVIg可抑制人類T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2。最近的研究發(fā)現(xiàn)，IVIg能夠促進(jìn)人和鼠的FoxP3+陽(yáng)性Treg的功能，可能誘導(dǎo)T細(xì)胞亞群的免疫耐受［14］。

臨床應(yīng)用

IVIg是治療SLE有效的藥物之一，臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)大劑量IVIg可以成功治療狼瘡多種臨床癥狀，包括自身免疫性溶血性貧血，純紅細(xì)胞再障，血小板減少癥，全血細(xì)胞減少癥，骨髓纖維化，肺炎，胸腔積液，心包炎，心肌炎，腎炎，腦炎，神經(jīng)精神性狼瘡，周圍神經(jīng)病，多發(fā)性神經(jīng)根病和血管炎等(表2)［15］，其中在狼瘡性腎炎(LN)中應(yīng)用最為廣泛［16］。免疫功能異常是導(dǎo)致SLE患者感染發(fā)病率和死亡率升高的一個(gè)主要原因。同時(shí)，免疫抑制治療也是導(dǎo)致活動(dòng)性SLE患者感染的另一重要原因，IVIg有益于治療活動(dòng)性和合并感染的SLE［17］。根據(jù)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，目前推薦大劑量IVIg治療SLE，即一療程總量2 g/kg，400 mg/(kg·d)，連續(xù)使用 5d，以盡量減少不良反應(yīng)。一療程結(jié)束，患者血清IgG水平可升高5倍，但72h后則下降50%，在3～4周后恢復(fù)至基礎(chǔ)水平。因此，長(zhǎng)期IVIg治療(6～12月)可每4～6周重復(fù)一個(gè)療程［18］。

表2 靜脈用免疫球蛋白治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡不同臨床表現(xiàn)的療效

一項(xiàng)開放的研究中，采用激素聯(lián)合大劑量IVIg(2 g/kg)治療20例SLE患者(年齡21～53歲，平均病程6.2年，臨床表現(xiàn)包括血小板減少癥，大量蛋白尿，關(guān)節(jié)炎，發(fā)熱，溶血性或再生障性貧血，神經(jīng)及精神異常)，每月一個(gè)療程，治療1～8個(gè)療程。結(jié)果顯示，17例(85%)患者在IVIg治療后其臨床癥狀消失或有明顯改善，15例(75%)患者潑尼松用量有明顯下降。對(duì)其中9例(45%)患者治療前后的系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)進(jìn)行了比較，SLEDAI由19±4.7降至4±2.9，提示治療后SLE臨床癥狀有明顯改善［19］。IVIg還可以減少類固醇激素用量，有作者采用激素聯(lián)合大劑量IVIg治療11例SLE，每月1個(gè)療程，共6月隨后每2～3月一個(gè)療程IVIg，平均每例患者潑尼松使用量下降了11.25 mg/d［20］。

盡管多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)告均使用大劑量IVIg治療SLE，但也有一些證據(jù)顯示小劑量IVIg治療也有效。有作者回顧分析了62例采用小劑量IVIg(總量約0.5 g/kg)治療SLE結(jié)果顯示，多數(shù)患者治療后臨床癥狀改善，同時(shí)SLEDAI下降。而一些臨床癥狀如血小板減少癥，脫發(fā)和狼瘡血管炎癥狀未得好轉(zhuǎn)。因此，小劑量IVIg也可用來(lái)選擇性治療SLE，從而節(jié)約費(fèi)用［21］。

血小板減少 IVIg可以迅速改善SLE引起的血小板減少，在一項(xiàng)研究中，7例病人采用IVIg治療，5例患者血小板升高至少50%，其中4例患者療效保持至少6個(gè)月［22］。而在另一項(xiàng)研究中，Arnal等［23］采用大劑量IVIg(2 g/kg)治療了31例SLE相關(guān)的免疫性血小板減少癥，65%患者血小板可迅速升高，但維持時(shí)間短暫。Ancona等［24］采用前瞻、隨機(jī)、對(duì)照研究觀察了77例免疫性血小板減少的兒童患者，一組采用大劑量IVIg治療，另一組采用甲潑尼龍沖擊治療，在治療后24h、48h及72h，IVIg組患兒血小板計(jì)數(shù)升高值明顯高于甲潑尼龍組，而在治療1周時(shí)，兩組療效相當(dāng)。因此，考慮到療效短暫，費(fèi)用昂貴，多數(shù)研究推薦IVIg治療僅限用于出現(xiàn)威脅生命的血小板減少、對(duì)激素治療無(wú)效或急需手術(shù)的SLE患者。

狼瘡性腎炎(LN) Monova等［25］在15年內(nèi)采用激素聯(lián)合IVIg治療58例LN，12例患者達(dá)到完全緩解，27例達(dá)到部分緩解，伴有白細(xì)胞和血小板減少的患者，IVIg治療后白細(xì)胞和血小板可迅速恢復(fù)正常，抗dsDNA抗體和ANA抗體滴度也有明顯下降。在另一研究中［26］，9例對(duì)激素和免疫抑制劑治療無(wú)效患者采用IVIg治療，5例IV型LN患者中3例蛋白尿減少，血清肌酐下降，補(bǔ)體升高，重復(fù)腎活檢示腎小球IgG沉積減少，而其余4例V型LN患者，僅可觀察有部分療效。Levy等［27］觀察了7例對(duì)激素和環(huán)磷酰胺治療無(wú)效的IV型或V型LN患者，采用大劑量IVIg，5例患者采用1個(gè)或2個(gè)療程IVIg后，水腫減輕，蛋白尿減少，血漿白蛋白升高，腎病綜合征狀態(tài)明顯改善，療效可持續(xù)6個(gè)月。另2例患者接受了6個(gè)療程IVIg，1例腎病綜合征完全緩解，而另1例僅有一過(guò)性好轉(zhuǎn)。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡 IVIg治療SLE相關(guān)的急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀多見于個(gè)案報(bào)道。1例23歲患者有嚴(yán)重的抑郁、妄想，生活不能自理，而另1例有精神和情緒障礙的患者均對(duì)IVIg的治療反應(yīng)良好［19，28］。Winder等［29］報(bào)告 1 例狼瘡性肺炎合并腦炎的患者，每4周進(jìn)行1次IVIg治療共20月，患者臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均達(dá)到緩解。Gibson報(bào)告［30］1例男性SLE患者因急性重癥Guillain-Barré樣周圍神經(jīng)病變，IVIg治療后，臨床癥狀短時(shí)間內(nèi)迅速好轉(zhuǎn)。盡管在狼瘡相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)病變中應(yīng)用主要為個(gè)案報(bào)告，但I(xiàn)VIg廣泛應(yīng)用于炎癥性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療。一項(xiàng)大型臨床實(shí)驗(yàn)共入組379例Guillain-Barré患者，其中121例行血漿置換，130例進(jìn)行大劑量IVIg(2 g/kg)治療，128例血漿置換后再行IVIg(2 g/kg)治療。觀察48周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大劑量IVIg治療與血漿置換的療效相當(dāng)，而血漿置換后再行IVIg治療并不能再提高療效［31］。

安全性及不良反應(yīng)

IVIg是一種相對(duì)安全的藥物，不良反應(yīng)輕微。若患者無(wú)先天性IgA缺乏，無(wú)血栓形成傾向，無(wú)腎功能衰竭，無(wú)嚴(yán)重的心血管病，則應(yīng)用IVIg非常安全，或僅有輕微不良反應(yīng)［32］。大劑量IVIg治療時(shí)約有36%患者可出現(xiàn)輕微和暫時(shí)的不良反應(yīng)，最常見的有輕-中度頭痛、乏力、寒戰(zhàn)、肌痛、背痛、呼吸急促、胸悶、面部潮紅、血壓變化及心悸等。出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)并不是停用IVIg的指征，這些不良反應(yīng)多為暫時(shí)性，通常發(fā)生在第一次輸注30 min內(nèi)，且與滴注速度過(guò)快有關(guān)。減慢輸注速度或暫停輸注，不良反應(yīng)可減輕或緩解。在輸注IVIg前30 min前給予小劑量激素(氫化可的松100～200 mg)或抗組胺藥可預(yù)防或減輕不良反應(yīng)［16］。IVIg單日劑量不宜超過(guò)40g，以減少不良反應(yīng)發(fā)生。治療首日，可采用半量(200 mg/kg)以減少不良反應(yīng)。

嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生于先天性IgA缺乏癥患者。選擇性IgA缺乏癥很常見，其中約29%患者具有抗IgA抗體，IVIg中含有的少量IgA可與其發(fā)生反應(yīng)，引起過(guò)敏反應(yīng)，因此IgA缺乏癥患者應(yīng)避免使用IVIg。遲發(fā)的不良反應(yīng)包括急性腎損傷，血栓形成，無(wú)菌性腦膜炎，中性粒細(xì)胞減少，自身免疫性溶血性貧血，假性低鈉血癥，皮膚過(guò)敏，有偏頭痛患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重和持續(xù)的頭痛，偶可出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎［32］。

急性腎功能不全是嚴(yán)重的不良反應(yīng)，多發(fā)生在高齡、糖尿病和腎功能不全患者。多在輸注IVIg后2～5d內(nèi)發(fā)生，通常是在使用蔗糖作為穩(wěn)定劑的IVIg后引起的滲透性腎小管損傷，病理可見近端腎小管腫脹，空泡變性。臨床表現(xiàn)少尿性腎衰竭，部分患者需行透析治療，但血清肌酐水平可在2周內(nèi)恢復(fù)至治療前水平。因此，在高齡、糖尿病、高血壓、腎臟病史及脫水、高黏滯血癥患者使用IVIg時(shí)要非常謹(jǐn)慎，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能變化［32］。

輸注血液制品有傳播病毒的危險(xiǎn)，包括HAV、HBV、HCV、HIV和人類皰疹病毒等。上世紀(jì)90年代有報(bào)告IVIg治療引起HCV感染，甚至局部流行，其原因與所使用IVIg在生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)病毒過(guò)濾、滅活不夠有關(guān)，但HIV的傳染未見報(bào)告。為了預(yù)防輸注IVIg引起疾病傳播，各國(guó)獻(xiàn)血中心制定了嚴(yán)格的獻(xiàn)血員醫(yī)學(xué)體檢、生活史分析和病毒學(xué)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)了IVIg生產(chǎn)過(guò)程中各個(gè)環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制。后者包括在IVIg生產(chǎn)過(guò)程中采用高水平的病毒分離和滅活手段來(lái)保證其產(chǎn)品安全可靠。

小結(jié):迄今，IVIg治療SLE的確切機(jī)制并未完全闡明，但并不影響其在SLE患者中的應(yīng)用。IVIg并非治療SLE的一線藥物，在一些特殊情況下如出現(xiàn)狼瘡中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，嚴(yán)重的溶血性貧血或血小板減少，或同時(shí)合并重度感染，IVIg可作為首選藥物。另外，IVIg也可用于傳統(tǒng)激素和細(xì)胞毒藥物治療失敗或有嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者，以及出現(xiàn)繼發(fā)性免疫功能缺陷患者。但由于缺乏大樣本的臨床對(duì)照研究，IVIg治療SLE的適應(yīng)證、劑量和長(zhǎng)期療效仍待大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

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