MICA的基因多態(tài)性及其臨床意義

吳 迪 綜述 孫啟全 審校

排斥反應(yīng)一直是影響移植物存活的主要因素，既往認(rèn)為在排斥反應(yīng)中對(duì)識(shí)別異體抗原起決定性作用者為經(jīng)典的主要組織相容性復(fù)合體(MHC)，但越來(lái)越多的研究表明某些非經(jīng)典MHC基因在其中亦具有重要作用，且在其他疾病的免疫機(jī)制方面同樣意義顯著。主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ類分子鏈相關(guān)基因A(Major Histocompatibility Complex Class I Related Chain A，MICA)即屬于非經(jīng)典MHC-I類基因，具有高度多態(tài)性，本文就MICA的基因多態(tài)性及其臨床意義作一綜述。

MICA概述

由于人類MHC分子最初發(fā)現(xiàn)于白細(xì)胞表面，故又稱為人類白細(xì)胞抗原(HLA)。傳統(tǒng)意義上，經(jīng)典MHC分子主要分三類:MHC-I類分子(包括HLA-A、HLA-B及HLA-C)可表達(dá)于幾乎所有有核細(xì)胞表面，能夠激活CD8+T細(xì)胞;MHC-II類分子(包括HLA-DR、HLA-DQ及HLA-DP)為抗原遞呈細(xì)胞所表達(dá)的抗原遞呈分子，可激活CD4+T細(xì)胞;MHC-III類分子，也稱中央MHC蛋白，包括一系列具有不同功能的免疫分子，如C3、C4及腫瘤壞死因子(TNF)等。事實(shí)上，除編碼上述經(jīng)典MHC分子外，MHC基因尚編碼大量的非經(jīng)典MHC分子，與經(jīng)典分子結(jié)構(gòu)類似，但并不參與抗原遞呈。非經(jīng)典MHC-II類分子(如HLA-DM、HLA-DO)可通過(guò)調(diào)節(jié)經(jīng)典MHC-II類分子相關(guān)肽的編輯與裝載進(jìn)而輔助其行使生物學(xué)功能;非經(jīng)典MHC-I類分子成員更為復(fù)雜，可與自然殺傷(NK)細(xì)胞及特定的T細(xì)胞亞群相互作用從而產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。

1994 年，Bahram［1］和 Leelayuwat［2］分別獨(dú)立發(fā)現(xiàn)了MHC-I類分子鏈相關(guān)基因(MIC)。隨后的深入研究發(fā)現(xiàn)，MIC家族位于經(jīng)典MHC-I類基因域，包含 7個(gè)成員，分別命名為 MICA、MICB、MICC、MICD、MICE、MICF及 MICG，其中前兩者為功能基因，后五者為假基因。目前認(rèn)為MICA是最具多態(tài)性的非經(jīng)典MHC-I類基因。

組成與結(jié)構(gòu) 人類MHC基因域位于6號(hào)染色體短臂，包含224個(gè)基因座［3］，MIC家族的7個(gè)成員即位于此區(qū)域(圖1)。其中MICA位于經(jīng)典MHC-I類基因域著絲粒的末端，距HLA-B 46.4Kb，具有6個(gè)外顯子，分別由5個(gè)內(nèi)含子隔開(kāi)［4］。

圖1 人類白細(xì)胞抗原(HLA)基因結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)圖［5］(↑示MICA位置)

MICA基因域(11.7 Kb)被轉(zhuǎn)錄為長(zhǎng)1 382 bp的mRNA，最終生成具有383個(gè)氨基酸的多肽(43 kD)。其表達(dá)產(chǎn)物的分子結(jié)構(gòu)與經(jīng)典MHC-I類分子相似，包括:L前導(dǎo)肽(外顯子1編碼);3個(gè)細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域:α1(外顯子2編碼)、α2(外顯子3編碼)及α3(外顯子4編碼);跨膜片段(外顯子5編碼);碳端胞漿尾(外顯子6編碼)。

表達(dá)與功能 盡管MICA的表達(dá)產(chǎn)物分布廣泛，但其較經(jīng)典MHC-Ⅰ類分子的分布更具組織局限性。目前認(rèn)為MICA分子主要表達(dá)于胃腸道上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞［6］。由于熱休克、病毒感染、炎癥反應(yīng)和DNA損傷等因素可誘導(dǎo)MIC的表達(dá)，故 MICA被認(rèn)為是一種應(yīng)激標(biāo)志物［7-9］。Schreiner等［8］發(fā)現(xiàn)在炎癥反應(yīng)中高表達(dá)的 Toll樣受體可上調(diào)MICA的表達(dá)。在同種腎移植和胰腺移植急、慢性排斥反應(yīng)患者的移植物上皮細(xì)胞中也可檢測(cè)到MICA的表達(dá)，進(jìn)一步研究認(rèn)為其可能通過(guò)激活補(bǔ)體系統(tǒng)而影響移植物的存活［10］，因?yàn)樵谘a(bǔ)體存在的前提下，抗MICA抗體可產(chǎn)生細(xì)胞毒效應(yīng)。此外，在上皮來(lái)源的腫瘤細(xì)胞，如皮膚黑色素瘤中同樣能夠檢測(cè)到MICA分子的存在［11］，提示其可能也是一種腫瘤相關(guān)抗原，其表達(dá)可能由轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞核受體介導(dǎo)。

MICA分子可被一類具有Vδ1T細(xì)胞受體可變區(qū)的γδT細(xì)胞所識(shí)別［12］。進(jìn)一步研究表明，其作為NK細(xì)胞、γδT細(xì)胞和αβCD8+T細(xì)胞的配體在諸多生物學(xué)效應(yīng)中發(fā)揮作用［13］。在此過(guò)程中，NK細(xì)胞活化受體——NKG2D經(jīng)由跨膜信號(hào)連接蛋白——DNAX活化蛋白(DAP)識(shí)別MICA，從而使MICA分子與相應(yīng)細(xì)胞構(gòu)成復(fù)合體［14］。由于NK細(xì)胞參與病毒與腫瘤的免疫監(jiān)視，故MICA-NKG2D相互作用的生理及病理機(jī)制隨即成為研究熱點(diǎn)。

MICA的基因多態(tài)性

基因多態(tài)性是指在一個(gè)生物群體中，同時(shí)和經(jīng)常存在兩種或多種不連續(xù)的變異型或基因型或等位基因，亦稱遺傳多態(tài)性。從本質(zhì)上來(lái)講，多態(tài)性的產(chǎn)生源于基因水平的變異。基因多態(tài)性主要分為3類:(1)限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(RFLP)，由單個(gè)堿基的缺失、重復(fù)和插入所引起的限制性內(nèi)切酶位點(diǎn)變化;(2)DNA重復(fù)序列多態(tài)性，主要表現(xiàn)為重復(fù)序列拷貝數(shù)的變異，如小衛(wèi)星DNA和微衛(wèi)星DNA;(3)單核苷酸多態(tài)性(SNP)，即散在的單個(gè)堿基的缺失、插入及置換。

MICA具有65對(duì)等位基因，是最具多態(tài)性的非經(jīng)典MHC-Ⅰ類基因。編碼細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的外顯子2～4中含有大量的多態(tài)性位點(diǎn)(表1)，除位點(diǎn)90與位點(diǎn)91外，主要為單氨基酸置換，而經(jīng)典MHC-Ⅰ類基因相關(guān)位點(diǎn)的多態(tài)性則為多氨基酸置換［15］。其3個(gè)細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域中，α1的全部5個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)均位于β鏈，α2的15個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)(數(shù)量最多)遍布于β鏈、線圈結(jié)構(gòu)及α環(huán)，α3的多態(tài)性位點(diǎn)分布于 β 鏈及線圈結(jié)構(gòu)［6，16］。目前認(rèn)為，MICA 的基因多態(tài)性主要體現(xiàn)于其跨膜區(qū)，其內(nèi)含有大量的三聯(lián)重復(fù)微衛(wèi)星序列——(GCT)n，n 可為4、5、6、7、8、9、10，分別命名為 A4、A5、A6、A7、A8、A9 及 A10，A5末端存在堿基“G”插入者稱為 A5.1［17］，其插入點(diǎn)為跨膜區(qū)952位點(diǎn)。

Choy和Phipps［18］將人類65對(duì)MICA 等位基因劃分為兩大譜系以闡釋其起源與進(jìn)化:L-Ⅰ和L-Ⅱ，其中L-Ⅰ含有36對(duì)等位基因，L-Ⅱ含有29對(duì)等位基因。區(qū)分上述兩個(gè)譜系的DNA序列為位于編碼α3結(jié)構(gòu)域的外顯子4中的4個(gè)可變位點(diǎn):位點(diǎn)684(同義置換)、位點(diǎn)685(非同義置換)、位點(diǎn)697(非同義置換)及位點(diǎn)713(保守置換)。A4、A7、A8、A9、A10僅存在于L-Ⅰ，A5僅存在于L-Ⅱ，而 A5.1及A6在L-Ⅰ、L-Ⅱ中均有分布。

表1 MICA分子細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的非同義氨基酸置換［6，19］

MICA基因多態(tài)性的臨床意義

基因多態(tài)性與病毒感染 病毒感染的免疫監(jiān)視是NK細(xì)胞的重要功能之一，Mei等［20］研究提出NK細(xì)胞的耐受與激活模型:NK細(xì)胞存在正向及負(fù)向信號(hào)通路，即MHC-I類分子與抑制性受體結(jié)合所介導(dǎo)的NK細(xì)胞失活通路及MICA-NKG2D結(jié)合所介導(dǎo)的NK細(xì)胞活化通路，生理狀態(tài)下兩條通路同時(shí)開(kāi)放，使NK細(xì)胞處于自身耐受狀態(tài)，而慢性感染可致MHC-I類分子表達(dá)受抑，使失活通路受阻，活化通路導(dǎo)致NK細(xì)胞激活，增強(qiáng)細(xì)胞毒效應(yīng)和細(xì)胞因子分泌，從而產(chǎn)生抗病毒效應(yīng)(圖2)。此外，尚有研究表明病毒能夠通過(guò)泛素化和microRNA下調(diào)MICA 表達(dá)，從而削弱機(jī)體抗病毒能力［21，22］。

圖2 MICA與病毒感染的免疫監(jiān)視［20］

某些病毒可下調(diào)細(xì)胞表面的MICA表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)NKG2D耐受［7］。有研究表明，人巨細(xì)胞病毒(HCMV)通過(guò)其糖蛋白UL142下調(diào)MICA以抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞毒效應(yīng)，但MICA*A5.1似乎并不受其影響［23］。Kaposi’s肉瘤相關(guān)皰疹病毒(KSHV)能夠編碼E3泛素連接酶從而泛素化MICA胞質(zhì)尾區(qū)的殘基，最終導(dǎo)致MICA下調(diào)，但對(duì)MICA*A5.1同樣無(wú)明顯影響［21］。相反，有文獻(xiàn)報(bào)道 MICA*A5.1是HIV-1感染者再感染HCMV的危險(xiǎn)因素［24］。此外，MICA*A5.1也可能與 HBV及 HCV感染相關(guān)［25］。

多態(tài)性與自身免疫性疾病 某些自身免疫性疾病與HLA-B相關(guān)，MICA鄰近HLA-B，同樣可借助NKG2D與γδT細(xì)胞相互作用，而后者廣泛參與自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展［6，17］。

有研究提示MICA-NKG2D的相互作用可能促發(fā)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、乳糜瀉及1型糖尿病等自身免疫性疾?。?6］。文獻(xiàn)報(bào)道阿爾及利亞人群中早發(fā)的強(qiáng)直性脊柱炎與SNP MICA-129met相關(guān)，且獨(dú)立于HLA-B*27［27］。法國(guó)及德國(guó)人群中 SNP MICA-173lys對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎具有一定保護(hù)性，并獨(dú)立于已知的HLA-DRB1［28］。MICA*A4與川畸病患兒冠狀動(dòng)脈瘤的形成呈負(fù)相關(guān)［29］。

由于目前有研究的人群樣本偏小，且多為單種族分析，故也有諸多不支持MICA與自身免疫性疾病存在獨(dú)立相關(guān)性的結(jié)論。例如，有研究表明白塞病主要與 HLA-B*51相關(guān)，與最初認(rèn)定的其與MICA的相關(guān)性系由二者鏈鎖不平衡所致不符［30］。同樣，在西班牙人群中，MICA*002被證實(shí)與牛皮癬關(guān)節(jié)炎相關(guān)，并獨(dú)立于HLA-I類抗原［31］，而在韓國(guó)人群卻并非如此［32］。有研究顯示意大利人群中MICA*A5及 MICA*A5.1與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)呈正相關(guān)，MICA*A9 與其負(fù)相關(guān)［33］，而此后Sánchez等［34］研究了333例SLE 患者及361例健康人中MICA*A5.1、HLA-B及HLA-DRB1的表達(dá)情況，提示MICA的基因多態(tài)性與SLE易感性之間并不存在獨(dú)立相關(guān)性。因此，目前尚需大樣本、多種族研究對(duì)MICA與自身免疫性疾病的相關(guān)性進(jìn)一步加以證實(shí)。

多態(tài)性與器官移植 現(xiàn)已公認(rèn)MICA分子為實(shí)體器官移植中重要的非經(jīng)典HLA抗原?？筂ICA抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)的可能機(jī)制為［35］:(1)同種異體移植物表面MICA分子的識(shí)別及NKG2D介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng);(2)抗MICA抗體的產(chǎn)生，增加排斥風(fēng)險(xiǎn);(3)白細(xì)胞介素(IL)和NK細(xì)胞激活等炎癥狀態(tài)導(dǎo)致NKG2D表達(dá)上調(diào);(4)NK細(xì)胞誘導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)成熟進(jìn)而激活同種異基因反應(yīng)性 T細(xì)胞;(5)NKG2D介導(dǎo)的參與構(gòu)建免疫耐受的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)目減少及功能減退。

抗MICA抗體與排斥反應(yīng)的關(guān)系已成為研究焦點(diǎn)。系列研究表明，具有排斥征象的腎臟、胰腺和心臟移植受者血清中可檢測(cè)到抗MICA抗體，并與移植物存活率降低相關(guān)［36-38］。Zou 等［37］對(duì) 1 910 例腎移植受者術(shù)前血清進(jìn)行檢測(cè)，其中217例受者術(shù)前血清中存在抗MICA抗體(11.4%)，其術(shù)后移植腎1年存活率為(88.3±2.2)%，顯著低于抗MICA抗體陰性者的(93.0±0.6)%(P=0.01);同時(shí)，對(duì)于初次腎移植者，抗MICA抗體陽(yáng)性者的移植腎1年存活率為(87.8±2.4)%，同樣顯著低于抗MICA抗體陰性者的(93.5±0.6)%(P=0.005);此外，326例HLA匹配良好(0或1錯(cuò)配)的受者中抗MICA抗體陽(yáng)性者的移植腎1年存活率為(83.2±5.8)%，而抗MICA抗體陰性者則可高達(dá)(95.1±1.3)%(P=0.002);充分證實(shí)了抗MICA抗體的存在與移植物存活率顯著相關(guān)。南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所腎移植中心報(bào)道了國(guó)內(nèi)首例由供體特異性MICA抗體介導(dǎo)急性體液性排斥反應(yīng)的病例［39］，其為29歲女性，術(shù)前群體反應(yīng)性抗體(PRA)水平正常(Ⅰ類0.78%，Ⅱ類0.21%)，淋巴細(xì)胞毒試驗(yàn)(CDC)為6%，供受者HLA基因位點(diǎn)5錯(cuò)配，術(shù)后10 d經(jīng)移植腎活檢病理診斷為急性體液性排斥反應(yīng)，后于外周血中檢測(cè)到抗MICA抗體，經(jīng)甲潑尼龍靜脈沖擊聯(lián)合他克莫司+霉酚酸酯+潑尼松+雷公藤多苷免疫抑制治療后腎功能恢復(fù)正常，同時(shí)血清抗MICA抗體滴度下降。由此，對(duì)于實(shí)體器官移植而言，MICA與經(jīng)典 MHC基因同樣意義重大。

骨髓移植(BMT)和造血干細(xì)胞移植(HSCT)要求HLA匹配以減少移植物抗宿主病(GVHD)的發(fā)生，進(jìn)而提高整體生存率。由于NK細(xì)胞受體亦存在一定的多態(tài)性，其殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(KIR)可能在造血干細(xì)胞移植中具有一定作用，由此推斷與NK細(xì)胞密切相關(guān)的MICA也可能參與GVHD的發(fā)生。已有研究證實(shí)同時(shí)滿足HLA及MICA匹配的HSCT受者的生存率較單純HLA匹配者高［40］。同時(shí)，HLA匹配而MICA錯(cuò)配的造血干細(xì)胞移植受者GVHD的發(fā)生率增高［41］。因此，除實(shí)體器官移植外，MICA在BMT和HSCT中同樣具有顯著意義。

小結(jié):作為最具多態(tài)性的非經(jīng)典MHC-I類基因，MICA在病毒感染的免疫監(jiān)視、自身免疫性疾病與器官移植排斥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展方面均具有重要意義，但其具體機(jī)制尚未完全清楚，鑒于其所具有的高度多態(tài)性，相關(guān)結(jié)論仍有待于大樣本、多種族的研究加以證實(shí)。同時(shí)，針對(duì)其相關(guān)機(jī)制的臨床預(yù)防與治療靶點(diǎn)可能成為進(jìn)一步研究的熱點(diǎn)。

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