肝硬化和肝腎綜合征鈉潴留的發(fā)生機(jī)制

王 瑩 綜述 牛建英 審校

肝臟、腎臟是人體兩大重要的代謝器官，在血液動(dòng)力學(xué)、免疫機(jī)制和病理生理學(xué)等方面存在著密切聯(lián)系。肝硬化(liver cirrhosis)時(shí)可繼發(fā)多種腎臟損害，如腎臟形態(tài)改變、腎小球?yàn)V過率和利尿功能受損、腎血漿流量降低、水鈉潴留及低鈉血癥、尿酸化功能障礙、低鉀性腎病等，腎臟損害的臨床表現(xiàn)包括以IgA腎病為主的肝硬化性腎小球損傷(glomerular lesions associated with liver cirrhosis)、肝源性腎小管酸中毒(renal tubular acidosis)、肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)乃至急性腎衰竭(acute renal failure，ARF)［1］。

HRS是一種功能性腎功能衰竭，常見于晚期肝硬化并發(fā)循環(huán)功能衰竭時(shí)，其發(fā)生率高達(dá)60% ～80%，病死率高，預(yù)后極差，肝移植是目前唯一有效的治療方法［2］。近年來，雖然肝硬化及HRS發(fā)病機(jī)制得到了廣泛研究，但鈉潴留作為主要的病理生理表現(xiàn)之一，其啟動(dòng)機(jī)制及維持因素尚不完全清楚，本文就肝硬化及HRS臨床特征，特別是鈉潴留發(fā)生機(jī)制做一綜述。

肝腎綜合征定義、診斷與分型

1996年，國際腹水協(xié)會(huì)對(duì)HRS的定義、診斷等提出了共識(shí)意見，對(duì)規(guī)范其診治發(fā)揮了重要作用。隨著對(duì)HRS發(fā)病機(jī)制的深入研究，該組織于2007年對(duì)HRS的定義、診斷、治療和預(yù)防達(dá)成新的共識(shí)。

肝腎綜合征定義 HRS是慢性肝病患者出現(xiàn)進(jìn)展性肝衰竭和門靜脈高壓時(shí)，以腎功能不全、動(dòng)脈循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)改變、內(nèi)源性血管活性物質(zhì)異常為特征的一組臨床綜合征，其特征性臨床表現(xiàn)主要有自發(fā)性少尿或無尿、氮質(zhì)血癥、稀釋性低鈉血癥和低尿鈉，但腎臟卻無重要病理改變。

肝腎綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］HRS的診斷仍然是排他性診斷，首先應(yīng)排除其他原因所致的腎功能衰竭，如血容量不足所致的腎前性氮質(zhì)血癥、尿路梗阻和器質(zhì)性急性和慢性腎衰竭，同時(shí)具備如下條件:(1)肝硬化伴有腹水;(2)血清肌酐(SCr)＞133 μmol/L(1.5 mg/dl);(3)在應(yīng)用人血白蛋白擴(kuò)張血容量并停用利尿劑至少2 d后，SCr無改善(未降至133 μmol/L以下);人血白蛋白推薦劑量為1 g/(kg·d)，最大劑量可達(dá)100 g/d;(4)排除休克;(5)近期未使用腎毒性藥物;(6)排除腎實(shí)質(zhì)性疾病，如尿蛋白 ＞500 mg/d、鏡下血尿(紅細(xì)胞 ＞50個(gè)/HP)和(或)腎臟超聲檢查的異常表現(xiàn)。

肝腎綜合征的分型［4］HRS主要分為兩型。1型HRS表現(xiàn)為ARF，其標(biāo)準(zhǔn)為SCr在2周內(nèi)升高超過基礎(chǔ)值的2倍至＞226 μmol/L(2.5 mg/dl)，或內(nèi)生肌酐清除率下降 ＞50%至 ＜20 ml/min。2型HRS則表現(xiàn)為穩(wěn)定的進(jìn)展緩慢的中度腎功能衰竭，SCr為133～226 μmol/L(1.5 ～2.5 mg/dl)，突出臨床表現(xiàn)為難治性腹水。

肝腎綜合征鈉潴留機(jī)制

有效循環(huán)血容量不足 根據(jù)Starling液體平衡理論，門脈系統(tǒng)的毛細(xì)血管、組織間隙和腹腔之間的液體、電解質(zhì)等物質(zhì)的交換主要取決于毛細(xì)血管內(nèi)外的流體靜壓與膠體滲透壓之差。肝硬化時(shí)，由于門靜脈壓力升高，大量血管內(nèi)液體滲入組織間隙;而靜脈端因血漿白蛋白減少致血漿膠體滲透壓降低，組織間隙內(nèi)液體不能順利回流入血管內(nèi)，進(jìn)而經(jīng)腹膜臟層滲入腹腔形成腹水。早期研究認(rèn)為，發(fā)生肝硬化時(shí)，由于液體丟失入腹腔，血漿容量減少，刺激抗利尿激素、醛固酮等釋放增加，導(dǎo)致鈉水潴留，進(jìn)一步加重腹水形成。而理論上認(rèn)為腹水形成持續(xù)存在，鈉水潴留難以維持血漿容量的穩(wěn)定，致使血漿容量下降。但臨床研究顯示，多種方法檢測均發(fā)現(xiàn)肝硬化腹水患者的血漿容量增加，故傳統(tǒng)的“血漿容量下降”學(xué)說有其一定的局限性。

二十世紀(jì)60年代，充盈不足學(xué)說的提出及“有效”血漿容量概念的引入，在一定程度上彌補(bǔ)了上述傳統(tǒng)學(xué)說的缺陷。它強(qiáng)調(diào)腎臟對(duì)鈉的重吸收繼發(fā)于腹水形成和血容量的重新分布，即腹水形成在前，鈉水潴留在后。門靜脈壓力增加、低白蛋白血癥打破了內(nèi)臟微循環(huán)的Starling定律，血管內(nèi)液體滲入腹腔;加之淋巴液生成增加，逐漸超過胸導(dǎo)管淋巴回流的代償能力，引起淋巴淤滯，共同促進(jìn)腹水形成。而腹水的形成致使有效循環(huán)血容量下降，進(jìn)一步刺激腎臟鈉水潴留［5］。這一學(xué)說被Epstein的頭外露浸水試驗(yàn)所支持。試驗(yàn)中觀察到，浸水后全身血液向中心轉(zhuǎn)移，中心血容量、右房壓、心臟指數(shù)明顯增加，而全身血管阻力下降;同時(shí)血漿腎素活性、醛固酮、精氨酸加壓素和去甲腎上腺素分泌減少，出現(xiàn)明顯的利鈉、利水效應(yīng)。但此學(xué)說與肝硬化患者的全身血流動(dòng)力學(xué)異常存在差異，即在有效血容量減少、血流灌注不足時(shí)肝硬化患者的全身血管阻力是增加而并不是降低。

血容量增加 二十世紀(jì)70年代提出的以“血容量增加”為基礎(chǔ)的泛濫學(xué)說認(rèn)為，繼發(fā)于基礎(chǔ)肝病的肝臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，使潴鈉激素清除減少、利鈉激素合成不足，導(dǎo)致鈉水潴留。而這種與體循環(huán)動(dòng)力學(xué)無關(guān)的原發(fā)性腎小管重吸收鈉的增加，引起血容量、細(xì)胞外液擴(kuò)張，心輸出量增加，外周血管阻力下降。此外，門脈高壓及肝竇壓力的增加又激活了肝內(nèi)壓力感受器，并通過肝-腎反射進(jìn)一步引發(fā)鈉水潴留。也就是說肝硬化腹水形成之前就存在鈉水潴留［6］。

目前已有的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均表明，肝硬化組血漿容量明顯高于非肝硬化組，但肝硬化有腹水組和無腹水組的血容量未見差別。有學(xué)者對(duì)肝硬化代償期患者給予大量貯鈉皮質(zhì)激素后可誘發(fā)腹水的形成，提示鈉水潴留是肝硬化患者的原發(fā)性改變，產(chǎn)生腹水是其后果。1977年，Levy［7］用二甲基亞硝基胺誘發(fā)狗發(fā)生肝硬化，結(jié)果觀察到，狗首先發(fā)生鈉潴留，繼之出現(xiàn)血容量增加，最后形成腹水。根據(jù)這一學(xué)說，鈉水儲(chǔ)留、血容量和心排出量增加時(shí)患者的動(dòng)脈壓應(yīng)該升高而不是下降，而臨床研究顯示肝硬化腹水患者的動(dòng)脈血管不是過度充盈而是充盈不足。

外周動(dòng)脈擴(kuò)張 1988年，Schrier等［8］提出了肝硬化鈉水潴留、腹水產(chǎn)生的外周動(dòng)脈擴(kuò)張學(xué)說。該學(xué)說認(rèn)為肝硬化時(shí)，一氧化氮、前列腺素、胰高血糖素等擴(kuò)血管物質(zhì)合成過多、滅活減少，動(dòng)脈對(duì)縮血管物質(zhì)反應(yīng)性降低以及離子通道異常等引起腎外全身動(dòng)脈(尤其是內(nèi)臟動(dòng)脈)擴(kuò)張、外周阻力下降，血管容積與血容量失衡，總血管容量增加而有效血容量相對(duì)不足，即“充盈不足”;之后通過壓力感受器和(或)容量感受器，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)，促進(jìn)抗利尿激素分泌，引起腎臟鈉水重吸收增加以維持有效血容量，導(dǎo)致總血漿容量增加，即“泛溢”［6］。在肝硬化代償期，外周血管僅輕度擴(kuò)張，有效血容量和動(dòng)脈血壓尚能維持，縮血管和致鈉水潴留物質(zhì)一過性升高，因此還不足以產(chǎn)生腹水。隨著肝硬化進(jìn)展，外周血管明顯擴(kuò)張，血容量的增加不能有效抑制交感縮血管系統(tǒng)的激活和鈉水潴留激素的釋放，導(dǎo)致鈉水潴留進(jìn)一步加重，在門靜脈高壓和內(nèi)臟血管擴(kuò)張的協(xié)同作用下產(chǎn)生腹水。而在肝硬化終末期，外周血管極度擴(kuò)張，這一代償機(jī)制完全失效，有效血容量和動(dòng)脈血壓進(jìn)一步下降，壓力和(或)容量調(diào)節(jié)系統(tǒng)過度活動(dòng)，腎臟血流動(dòng)力學(xué)和腎小管功能產(chǎn)生明顯變化，引起腎血管收縮、腎灌注減少、腎小球?yàn)V過率下降，使鈉水潴留持續(xù)存在，而后者與門脈高壓、低蛋白血癥等因素共同促進(jìn)腹水形成，并最終導(dǎo)致 HRS［9，10］。也就是說周圍動(dòng)脈擴(kuò)張是肝硬化、HRS鈉水潴留發(fā)生的始動(dòng)因素，并在肝硬化腹水形成的過程中起重要作用。

外周動(dòng)脈擴(kuò)張學(xué)說亦支持肝硬化鈉水潴留先于腹水發(fā)生;但同時(shí)認(rèn)為，肝硬化鈉水潴留是由有效循環(huán)血容量下降所致，不僅存在動(dòng)脈血管充盈不足，同時(shí)也存在門靜脈系統(tǒng)過度充盈，包括了充盈不足學(xué)說和泛溢學(xué)說的共性特征。有關(guān)門脈高壓的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ桶l(fā)現(xiàn)，門脈高壓發(fā)生后首先出現(xiàn)外周動(dòng)脈擴(kuò)張，而后是鈉水潴留、血容量增加以及高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)［11］。然而，目前已有研究證據(jù)顯示全身動(dòng)脈擴(kuò)張、心輸出量增加繼發(fā)于細(xì)胞外容量的顯著擴(kuò)張。1978 年，Levy 和 Allotey［12］對(duì)肝硬化狗全身血流動(dòng)力學(xué)及鈉潴留機(jī)制的研究表明，血容量的增加先于全身血管擴(kuò)張及心輸出量增加。次年，Levy等［13］給予繼發(fā)性膽汁性肝硬化狗施行門、腔靜脈側(cè)側(cè)吻合分流術(shù)，再次證實(shí)外周血管阻力和心輸出量并無明顯異常。施行門腔靜脈分流術(shù)和經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)后的患者，盡管外周血管擴(kuò)張更為明顯，但其尿鈉排泄亦增加，這在一定程度上提示血管擴(kuò)張并非鈉潴留的刺激因素。由上可見，外周血管擴(kuò)張并非肝硬化腹水形成的始動(dòng)因素，而是其細(xì)胞外容量擴(kuò)張的自我平衡機(jī)制。

肝腎間相互作用 近年來研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化腹水前期患者在水腫發(fā)生前，已經(jīng)出現(xiàn)腎臟鈉處理能力減退(即鈉潴留)。提示在肝硬化病程中，起源于肝內(nèi)的信號(hào)即肝臟血管感受器的異常激活，可導(dǎo)致肝臟血管功能障礙，并通過一定神經(jīng)傳導(dǎo)機(jī)制，作用于腎臟，參與細(xì)胞外液容量的調(diào)節(jié)，促進(jìn)腎臟鈉水潴留的發(fā)生發(fā)展(圖 1)［14］。

圖1 肝硬化、肝腎綜合征鈉水潴留病理生理機(jī)制示意圖

肝臟血管感受器 肝臟循環(huán)中存在壓力感受器調(diào)節(jié)腎臟交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，電刺激門靜脈或下腔靜脈外周神經(jīng)，前者腎小球?yàn)V過率及尿量增加，而后者無此反應(yīng)。一些研究者發(fā)現(xiàn)門靜脈灌注可引起尿鈉排泄及尿量的改變，Daly等［15］將高滲鹽水分別注入門靜脈、股靜脈，前者可引起尿鈉排泄增加，而切斷迷走神經(jīng)后這種反應(yīng)消失。Lang等［16］給麻醉鼠腸系膜上靜脈灌注谷氨酰胺，在導(dǎo)致肝細(xì)胞腫脹及肝內(nèi)壓增高的同時(shí)，腎血流量、腎小球?yàn)V過率和尿量均減少;而在第七頸椎水平行脊髓橫斷或阻斷肝臟(或腎臟)神經(jīng)支配則無上述改變。由此可見，肝臟傳出感受器可通過神經(jīng)傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)腎臟功能，推測可能存在肝腎反射弧介導(dǎo)鈉潴留。

此外，一些研究還表明，肝內(nèi)尚存在某種感受器調(diào)節(jié)口渴及食鹽攝入行為。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，將高滲鹽水注入門脈系統(tǒng)可觀察到血漿抗利尿激素分泌增加及腎臟排水功能減退，切斷肝臟迷走神經(jīng)后無上述變化;門靜脈灌注可以改變飲水行為，迷走神經(jīng)切斷術(shù)后這種變化消失。肝臟內(nèi)滲透壓感受器的激活可刺激丘腦腹側(cè)神經(jīng)元感受器，表明肝臟可通過一定作用機(jī)制，直接調(diào)節(jié)中樞系統(tǒng)內(nèi)滲透壓感受器反應(yīng)、抗利尿激素分泌及口渴行為。

肝腎反射弧

肝臟壓力感受器 肝臟內(nèi)壓力感受器的分子機(jī)制及細(xì)胞定位目前尚不清楚，但研究認(rèn)為其可能定位于肝臟循環(huán)中，參與容量調(diào)節(jié)。肝硬化時(shí)，鈉水潴留與肝血竇及竇后壓力相關(guān)，提示肝血竇或竇后循環(huán)中存在某種壓力感受器調(diào)節(jié)鈉水潴留。Kostreva等［17］將狗下腔靜脈結(jié)扎后，觀察到門靜脈、肝靜脈壓及腎靜脈壓增高的同時(shí)，肝臟傳入神經(jīng)沖動(dòng)明顯增加，導(dǎo)致腎臟傳出交感腎上腺系統(tǒng)活性增強(qiáng)，引起腎小球入球動(dòng)脈收縮及腎小管鈉水重吸收增加。而在肝神經(jīng)切斷后，分別在肝靜脈和腎靜脈間、腎靜脈水平以下結(jié)扎下腔靜脈或單純結(jié)扎門靜脈，前者腎臟交感傳出神經(jīng)活性增加，后兩者均無明顯異常，說明肝臟循環(huán)內(nèi)存在壓力感受器，通過肝腎壓力反射調(diào)節(jié)腎臟交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，產(chǎn)生鈉潴留［18］。

感受刺激 Lang等［16］的研究中，將谷氨酰胺加胰高糖素(后者可使肝細(xì)胞體積變小)或單獨(dú)灌注胰高糖素，可使腎血流量、腎小球?yàn)V過率及尿量明顯增加。各種物質(zhì)同等劑量經(jīng)頸靜脈灌注則無相應(yīng)改變，提示是肝內(nèi)壓的變化對(duì)腎臟功能有調(diào)節(jié)作用。在肝硬化患者，門脈高壓與肝內(nèi)高壓并存，故有人推測門脈高壓在肝硬化鈉水潴留中也可能起主要作用，認(rèn)為門脈高壓是腎鈉潴留的必要條件。但Levy等［19］在狗肝硬化之前作門、腔靜脈端側(cè)吻合，這一模型先出現(xiàn)鈉潴留，繼之血容量擴(kuò)張、腹水形成，說明肝硬化所致腎臟鈉潴留不依賴于門脈高壓或內(nèi)臟血管擴(kuò)張。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，將狗膽管結(jié)扎及施行門、腔靜脈側(cè)側(cè)吻合分流術(shù)后，可同時(shí)阻止門脈高壓的形成和肝內(nèi)壓力的升高。結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)期間造模成功的狗在術(shù)后12周無一例出現(xiàn)鈉水潴留，故肝硬化早期鈉潴留有賴于肝內(nèi)壓力增高，門、腔靜脈側(cè)側(cè)吻合分流術(shù)可降低肝內(nèi)壓力，緩解腎臟鈉潴留;而門、腔靜脈端側(cè)吻合分流術(shù)盡管能降低門脈高壓，但并不能阻止鈉水潴留進(jìn)程。所以，導(dǎo)致鈉水潴留因素之一為肝內(nèi)壓力升高等肝臟循環(huán)結(jié)構(gòu)、功能異常，而非門脈高壓。

傳入神經(jīng)及反射中樞 肝臟傳入神經(jīng)支配包括圍繞肝動(dòng)脈的前神經(jīng)叢和圍繞門脈的后神經(jīng)叢，這些神經(jīng)由迷走神經(jīng)、交感神經(jīng)和膈神經(jīng)組成。切斷所有肝神經(jīng)后，肝腎反射能夠被阻斷。而Kostreva等［17］研究表明，切除頸動(dòng)脈竇神經(jīng)、雙側(cè)迷走神經(jīng)和膈神經(jīng)不能改變這一反射，只有切除肝前神經(jīng)叢才能阻斷腎臟交感傳出神經(jīng)活性增加，因而推測肝腎反射傳入神經(jīng)是交感神經(jīng)。在第七頸椎水平橫斷脊髓，可使腸系膜上靜脈灌注谷氨酰胺所致的腎臟作用消失，證明該反射中樞在胸椎水平以上。

傳出神經(jīng)及腎臟鈉潴留作用 肝硬化鈉潴留主要由腎小管重吸收鈉增加所致，這在腎小球?yàn)V過率正常或輕度下降時(shí)即可表現(xiàn)。而任何引起腎臟交感傳出神經(jīng)活性增加的因素，均可導(dǎo)致近端腎小管、髓袢、遠(yuǎn)端腎小管及集合管重吸收鈉增加，尿鈉排泄減少。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，切斷肝硬化大鼠腎臟交感神經(jīng)，可減輕肝竇壓力升高所致的腎血流量減少［20］。在平均動(dòng)脈壓、腎小球?yàn)V過率、腎血流量或腎血流分布不變時(shí)，腎臟交感傳出神經(jīng)活性增加，可使腎小管重吸收鈉增加，尿鈉排出減少;而這一作用可被非選擇性α腎上腺素能受體阻滯劑阻斷，β2受體阻滯劑無效，提示腎臟交感傳出神經(jīng)活性增強(qiáng)所致的抗利尿作用由腎小管α腎上腺素能受體所介導(dǎo)。同時(shí)，腎臟交感神經(jīng)興奮時(shí)釋放去甲腎上腺素，作用于近球細(xì)胞的β腎上腺素能受體，激活腎臟RAAS系統(tǒng)，促進(jìn)腎素釋放，導(dǎo)致血液循環(huán)中血管緊張素II和醛固酮濃度增加。而血管緊張素II可直接促進(jìn)近端小管重吸收鈉，醛固酮可使髓袢升支粗段、遠(yuǎn)球小管及集合管重吸收鈉增加［21-23］。肝硬化患者可檢測到血漿及尿中醛固酮升高，而醛固酮拮抗劑、血管緊張素阻斷劑均可促進(jìn)尿鈉排泄增加、減輕腹水，進(jìn)一步證實(shí)了RAAS系統(tǒng)在肝硬化鈉潴留中的作用［24］。此外，腎臟交感神經(jīng)還作用于腎臟血管平滑肌受體，引起腎血管收縮而減少腎血流量。由于入球小動(dòng)脈比出球小動(dòng)脈收縮更明顯，腎小球毛細(xì)血管血壓下降，腎小球?yàn)V過率降低，加重腎臟鈉潴留。肝硬化患者如并發(fā)腎功能不全，其鈉潴留程度較腎功能尚正常者更為明顯。

肝臟循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)變化與腎臟 目前已明確，肝臟接受雙重血液供應(yīng)，其中25% ～30%來自肝動(dòng)脈，70%～75%來自門靜脈。由于肝動(dòng)脈壓力明顯大于門靜脈壓力，其血液含氧量高，故供給肝所需氧量的40%～60%。門靜脈匯集來自腸道的血液，供給營養(yǎng)素。肝動(dòng)脈及門靜脈終末分支匯入肝竇內(nèi)。與腎臟血流量的自身調(diào)節(jié)機(jī)制相似，肝動(dòng)脈對(duì)其血容量也存在強(qiáng)大的自我調(diào)節(jié)能力，即當(dāng)灌注壓下降時(shí)肝動(dòng)脈舒張，反之，灌注壓升高時(shí)肝動(dòng)脈收縮。因此，當(dāng)灌注壓在一定范圍內(nèi)發(fā)生變化時(shí)，肝動(dòng)脈血流量能保持相對(duì)穩(wěn)定。肝動(dòng)脈的另一重要特性是，當(dāng)門脈血流下降時(shí)肝動(dòng)脈擴(kuò)張。所以，肝動(dòng)脈成為研究肝臟循環(huán)感受器的熱點(diǎn)。隨著門靜脈入肝血流的變化，肝動(dòng)脈內(nèi)感受器接受刺激，做出相應(yīng)反應(yīng)［25，26］。

肝硬化時(shí)，肝內(nèi)血液循環(huán)出現(xiàn)異常，不僅表現(xiàn)為肝臟血管阻力和肝竇壓力增加，同時(shí)出現(xiàn)門靜脈血流減少和肝動(dòng)脈血流增加或正常。此外，肝硬化時(shí)肝臟血液供應(yīng)的組成發(fā)生變化，在有效血容量不足的狀態(tài)下，門靜脈血流減少，而肝動(dòng)脈仍維持其正常的血流量［27，28］。

新近研究證實(shí)，肝硬化時(shí)，肝動(dòng)脈緩沖機(jī)制引起門靜脈血流量下降，對(duì)肝內(nèi)腺苷沖刷作用減退，肝臟內(nèi)腺苷積聚、濃度升高。腺苷在擴(kuò)張肝動(dòng)脈的同時(shí)，與其肝內(nèi)受體相互作用，通過肝臟血管富含的感覺神經(jīng)，引發(fā)肝腎反射，抑制腎臟鈉水排泄。Ming等［29］將正常大鼠施行門、腔靜脈分流術(shù)并使肝內(nèi)門靜脈血流量減少50%，發(fā)現(xiàn)腎臟尿流量降低38%，尿鈉排泄降低44%，腎動(dòng)脈血流量和肌酐清除率也有不同程度下降。而切斷肝臟神經(jīng)或肝內(nèi)給予非選擇性腺苷受體阻斷劑 8-苯基茶堿(8-phenyltheophylline，8-PT)后，門靜脈血流減少所致的腎臟尿流量及尿鈉排泄下降作用消失。因門靜脈血流被部分阻斷，使肝內(nèi)壓力下降，上述由肝內(nèi)壓力感受器激活所介導(dǎo)的肝腎反射效應(yīng)已排除，故認(rèn)為肝內(nèi)血流量和容量相關(guān)的腺苷濃度變化，可通過某種肝腎神經(jīng)反射機(jī)制，介導(dǎo)腎臟鈉水潴留。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究也支持肝內(nèi)腺苷增多可影響腎功能這一觀點(diǎn)［30］:將腺苷直接注入大鼠門靜脈，可引起腎臟尿流量及尿鈉排泄明顯降低;從門脈給予8-PT或阻斷肝臟或腎臟的神經(jīng)支配后，則無上述變化。而靜脈注射同等劑量腺苷也未見尿流量和尿鈉排泄的變化，這表明腺苷并非直接作用于腎臟，而是通過激活肝臟傳出反射并最終作用于腎臟交感神經(jīng)，產(chǎn)生鈉水潴留。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，直接門脈內(nèi)注入選擇性腺苷A1受體拮抗劑8-環(huán)戊基-1，3-二丙基黃嘌呤(8-cyclopentyl-1，3-dipropylxanthine，DPCPX)，較同等劑量靜脈注射，前者腎臟尿流量增加更為顯著;而在阻斷肝臟神經(jīng)后這種變化消失［31］。門靜脈內(nèi)注射DPCPX可拮抗肝內(nèi)注入腺苷引起的腎臟尿流量下降，而無論門靜脈內(nèi)或直接靜脈內(nèi)注射選擇性腺苷A2受體拮抗劑3，7-二甲基-1-炔丙基黃嘌呤(3，7-dimethyl-1-propargylxanthine)均未有腎臟尿流量的顯著改變，提示肝臟內(nèi)腺苷與其A1受體結(jié)合，介導(dǎo)肝腎反射，參與腎臟鈉水調(diào)節(jié)。

腎臟因素 肝硬化患者最常見的腎功能改變是腎臟排鈉排水障礙和繼發(fā)于腎血管收縮的腎血流量及腎小球?yàn)V過率降低。而作為腹水、水腫形成的關(guān)鍵因素，鈉潴留是肝硬化患者最早可監(jiān)測到的腎臟改變。但對(duì)部分肝硬化腹水患者的研究發(fā)現(xiàn)，雖然患者血漿腎素、醛固酮和去甲腎上腺素濃度正常，但仍具有明顯的鈉潴留，提示在抗尿鈉排泄系統(tǒng)活性缺乏時(shí)，還存在有其他影響鈉潴留的因素［32］。

已有研究提示，在肝硬化失代償期腎臟內(nèi)存在一種對(duì)動(dòng)脈有效血容量極其敏感的機(jī)制促進(jìn)鈉潴留發(fā)生，而這種機(jī)制較RAAS系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)激活更敏感且在疾病進(jìn)程中更早出現(xiàn)［33］。近期研究認(rèn)為，腎臟鈉潴留與腎臟排鉀作用增強(qiáng)相關(guān)，并可被醛固酮拮抗劑所阻斷，推測可能存在一種因11β-羥類固醇脫氫酶2(11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2，11β-HSD2)活性下降致鹽皮質(zhì)激素受體的激活機(jī)制［34，35］。此外，腎臟鈉潴留與腎小管鈉轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)增多有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，四氯化碳等所致肝硬化大鼠模型中，腎臟鈉潴留與腎小管鈉轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，包括對(duì)噻嗪類利尿劑敏感的氯化鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體(NaCl cotransporter，NCC)及上皮細(xì)胞的鈉通道α亞單位(epithelial sodium channel alpha subunit，α-ENaC)明顯增多［36，37］。

此外，肝硬化時(shí)腎臟對(duì)其血流量的自身調(diào)節(jié)功能減低，自身調(diào)節(jié)曲線右移，腎臟灌注壓明顯下降，腎小球?yàn)V過率隨之降低，促進(jìn)鈉水潴留發(fā)生。隨疾病進(jìn)展，內(nèi)臟小動(dòng)脈廣泛擴(kuò)張、有效循環(huán)血容量不足使得腎臟灌注進(jìn)一步減少，腎臟內(nèi)部代償性分泌大量縮血管因子如內(nèi)皮素等，而前列腺素E2、激肽釋放酶等舒血管因子的產(chǎn)生減少，腎內(nèi)這種縮血管因子和舒血管因子的不平衡進(jìn)一步加重腎臟血管功能障礙，最終導(dǎo)致 HRS的發(fā)生［38］。

心輸出量下降 1967年，Tristani和 Cohn［39］最早提出HRS時(shí)心輸出量下降是腎臟血流灌注減少的原因之一;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，心輸出量下降是HRS發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因素之一［40］。HRS患者常伴有心肌病變，表現(xiàn)為壓力刺激下的收縮與舒張功能障礙、電生理異常、心室腔增加，即肝硬化性心肌病;加上高動(dòng)力循環(huán)、低外周阻力狀態(tài)使心臟前負(fù)荷減少，有效血容量及回心血容量不足，共同導(dǎo)致心排出量降低，腎臟低灌注，從而引起一系列神經(jīng)體液機(jī)制，介導(dǎo)鈉水潴留，促進(jìn)HRS發(fā)生、發(fā)展。

小結(jié):肝硬化和HRS鈉潴留機(jī)制非常復(fù)雜，尤其是肝腎之間相互作用日益受到重視。肝臟血液循環(huán)中壓力感受器異常激活及肝臟內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)等變化，經(jīng)由一定神經(jīng)傳導(dǎo)機(jī)制，作用于腎臟，參與細(xì)胞外液容量調(diào)節(jié)及腎臟鈉水潴留的發(fā)生發(fā)展。切斷肝腎反射弧任何一環(huán)或阻斷神經(jīng)遞質(zhì)的傳導(dǎo)將明顯改善鈉水潴留，而對(duì)肝臟微循環(huán)解剖、血管調(diào)節(jié)及血流組成變化等方面的深入研究亦會(huì)為肝硬化、HRS的治療及預(yù)防提供新的思路，開辟更廣闊的前景。

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