根除幽門螺桿菌后胃黏膜腸上皮化生的變化

王 銳 姜 葵 王邦茂 章明放 張彥敏

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染是觸發(fā)慢性胃炎、萎縮性胃炎、胃黏膜腸上皮化生、不典型增生以及胃癌的重要致病因子，與胃癌發(fā)生密切相關(guān)[1]。許多研究證實(shí)，有Hp感染者腸上皮化生的發(fā)生率較無Hp感染者高，根除Hp可防止胃黏膜腸上皮化生的進(jìn)一步發(fā)展[2]。但根除Hp是否可逆轉(zhuǎn)腸上皮化生尚無定論。腸上皮化生的逆轉(zhuǎn)常需很長(zhǎng)時(shí)間，在此過程中可能存在不可逆轉(zhuǎn)點(diǎn)，如超過該點(diǎn)則難以逆轉(zhuǎn)。本研究旨在明確不同程度腸上皮化生患者根除Hp后，在不同時(shí)間內(nèi)對(duì)腸上皮化生逆轉(zhuǎn)、發(fā)生及發(fā)展的影響，為臨床是否有必要根除Hp及根除的時(shí)機(jī)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對(duì)本院1999年3月—2010年10月行胃鏡檢查的124 248例患者進(jìn)行回顧性分析。選擇Hp陽性，經(jīng)病理胃黏膜組織切片亞甲藍(lán)染色鏡檢證實(shí)為腸上皮化生，且內(nèi)鏡描述及圖片確定為同一部位取材并定期做內(nèi)鏡檢查的隨訪患者。排除胃潰瘍、十二指腸球部潰瘍、胃癌、殘胃及因系統(tǒng)性疾病長(zhǎng)期服藥者。共有319例符合條件的患者進(jìn)入本研究，根據(jù)復(fù)診時(shí)間分為6~12個(gè)月、13~36個(gè)月、37~70個(gè)月3個(gè)階段。按Hp根除情況分為2組。根除組182例，男97例，女85例，平均年齡（60.07±10.95）歲；未根除組137例，男76例，女61例，平均年齡（59.66±10.48）歲，2組間性別（χ2=0.149）、年齡（t=0.335）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。

1.2 Hp感染的判定 （1）Hp感染的診斷：1999年—2007年采用快速尿素酶試驗(yàn)，2008年—2009年為13C或14C尿素呼氣試驗(yàn)，任一項(xiàng)陽性判定為陽性。（2）Hp根除標(biāo)準(zhǔn)：Hp陽性患者根據(jù)自愿原則采用根除Hp治療。符合13C尿素呼氣試驗(yàn)陰性、14C尿素呼氣試驗(yàn)陰性、快速尿素酶試驗(yàn)陰性三項(xiàng)之一者可判定為Hp根除[3]。Hp根除組為根除治療結(jié)束后至少4周檢測(cè)Hp為陰性，且隨訪期間Hp持續(xù)陰性，如有復(fù)燃、根除失敗、Hp感染狀態(tài)不能確定者不列為觀察對(duì)象；Hp未根除組為隨訪期間Hp持續(xù)陽性。

1.3 腸上皮化生的判定 參考文獻(xiàn)[4]的判定標(biāo)準(zhǔn)。輕度：腸化區(qū)占腺體和表面上皮總面積1/3以下；中度：腸化區(qū)占腺體和表面上皮總面積1/3~2/3；重度：腸化區(qū)占腺體和表面上皮總面積在2/3以上。標(biāo)本由1位不了解患者情況和治療經(jīng)過的病理科醫(yī)師在一個(gè)時(shí)間段內(nèi)對(duì)所有病理切片進(jìn)行組織學(xué)評(píng)價(jià)。腸化生逆轉(zhuǎn)指腸化生消失或指腸化生級(jí)別降低1~2個(gè)等級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS 11.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以例表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 輕度腸上皮化生變化情況 2組在37個(gè)月后共失訪2例。輕度腸上皮化生在Hp根除后13~36個(gè)月和37~70個(gè)月與未根除組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01），見表1。

表1 輕度胃黏膜腸上皮化生變化情況 （例）

2.2 中度腸上皮化生變化情況 2組在37個(gè)月后共失訪3例。中度腸上皮化生僅在Hp根除后37~70個(gè)月與未根除組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 中度胃黏膜腸上皮化生變化情況 （例）

2.3 重度腸上皮化生變化情況 根除組在37個(gè)月后失訪2例。2組在隨訪的6~70個(gè)月內(nèi)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

表3 重度胃黏膜腸上皮化生變化情況 （例）

2.4 隨訪及轉(zhuǎn)歸 319例胃黏膜腸上皮化生的患者中，有7例失訪，隨訪率為97.81%，平均每例隨訪的患者復(fù)查內(nèi)鏡3.43次。所有胃黏膜腸上皮化生的患者中檢出胃癌4例，占1.25%。

3 討論

腸上皮化生被認(rèn)為是一種癌前病變，與胃癌的發(fā)病密切相關(guān)。Hp菌株抗原可產(chǎn)生空泡變性毒素和CagA產(chǎn)物，Hp通過細(xì)菌黏附素黏附于胃黏膜上皮細(xì)胞并釋放大量毒性產(chǎn)物使上皮細(xì)胞發(fā)生退行性變。在這種長(zhǎng)期的損傷修復(fù)過程中，胃黏膜發(fā)生萎縮、腸上皮化生、非典型增生與胃癌的慢性演變。因此對(duì)胃黏膜腸上皮化生的患者進(jìn)行密切隨訪，阻斷其病變的發(fā)展，對(duì)胃癌的早期發(fā)現(xiàn)、診斷及治療具有非常重要的意義。Correa等[5]認(rèn)為在根除Hp后隨訪4年腸上皮化生的程度未見好轉(zhuǎn)，其預(yù)防價(jià)值仍存在爭(zhēng)議。Toyokawa等[6]認(rèn)為老年組根除Hp預(yù)防胃黏膜萎縮及腸上皮化生更有效。本研究分析不同程度腸上皮化生在根除Hp后不同時(shí)間內(nèi)療效轉(zhuǎn)歸情況結(jié)果顯示,6~12個(gè)月內(nèi)胃竇黏膜輕、中、重度腸化的患者Hp根治組較Hp未根除組變化情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在根除Hp后13~36個(gè)月輕度腸化根除組變化情況較未根除組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中度腸化組僅在根除Hp后37~70個(gè)月較未根除組變化情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，重度腸化根除組在隨訪期間6~70個(gè)月內(nèi)變化情況較未根除組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從以上腸上皮化生患者根除Hp與未根除的變化情況相比，可以說明Hp感染在胃黏膜腸化的發(fā)生發(fā)展過程中起促進(jìn)作用，根除Hp治療能減輕并逆轉(zhuǎn)胃黏膜的腸化，為腸上皮化生等癌前期病變的治療、預(yù)防提供了途徑。其機(jī)制可能是與根除Hp感染后炎癥的消退有關(guān)，因?yàn)橛谢顒?dòng)性胃炎時(shí)，中性粒細(xì)胞主要浸潤(rùn)在腺頸部（胃上皮干細(xì)胞所在部位）及其周圍，而炎癥的消退意味著消除了對(duì)胃上皮干細(xì)胞的刺激，減少了腸上皮化生細(xì)胞轉(zhuǎn)化并進(jìn)一步增殖的機(jī)會(huì)。另一項(xiàng)研究表明根除Hp后p53和bcl-2蛋白的異常表達(dá)也顯著降低[7]，提示根除Hp后腸化胃黏膜細(xì)胞的分子標(biāo)志物水平可部分恢復(fù)，但其過程是緩慢的。重度腸上皮化生患者在隨訪期間2組變化情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮原因可能有以下幾點(diǎn)：（1）重度腸上皮化生易出現(xiàn)形態(tài)學(xué)的明顯改變，其分子機(jī)制尚不明確，且缺乏有效的干預(yù)措施，臨床治療較困難。（2）腸上皮化生的逆轉(zhuǎn)常需很長(zhǎng)時(shí)間，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間是否出現(xiàn)不同的結(jié)果，尚需進(jìn)一步研究。（3）在腸上皮化生發(fā)展過程中可能存在不可逆轉(zhuǎn)點(diǎn)，如超過該點(diǎn)就難以逆轉(zhuǎn)，早期根除Hp可能使患者獲得更大的治療價(jià)值。

腸上皮化生在診斷上存在諸多困難，一些因素可影響結(jié)果的判斷，如活檢部位差異，嚴(yán)格的內(nèi)鏡評(píng)估以及正確的取檢部位尤為重要。隨著放大胃鏡加之染色的廣泛開展，能更清楚、精細(xì)地觀察胃黏膜，從而提高慢性胃炎內(nèi)鏡下與組織學(xué)診斷的符合率。今后如能制定統(tǒng)一隨訪方案，聯(lián)合各醫(yī)療單位合作研究，可獲得進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。另外胃黏膜腸化生的發(fā)展可能是Hp與煙酒[8]、飲食、十二指腸反流等多種因素共同作用的結(jié)果，Hp與胃黏膜腸化生的發(fā)生、發(fā)展、逆轉(zhuǎn)的確切機(jī)制有待于進(jìn)一步研討。單獨(dú)根除Hp似乎不足以逆轉(zhuǎn)腸化生，聯(lián)合應(yīng)用其他化學(xué)阻斷劑可能是一條新的治療途徑。

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[6]Toyokawa T,Suwaki K,Miyake Y,et al.Eradication of Helicobacter pylori infection improved gastric mucosal atrophy and prevented progression of intestinal metaplasia,especially in the elderly popu?lation:A long-term prospective cohort study[J].J Gastroenterol Hepatol,2010,25(3):544-547.

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