兒童Ⅳ期神經(jīng)母細(xì)胞瘤手術(shù)治療的效果分析

李忠元 趙 強 王景福 曹嫣娜 李璋琳 閆 杰

神經(jīng)母細(xì)胞瘤（neuroblastoma，NB）為兒童常見實體腫瘤之一，占兒童惡性腫瘤的8%~12%，占兒童癌癥病因的15%，有原發(fā)部位隱匿、早期診斷困難、發(fā)展迅速、惡性程度高和早期轉(zhuǎn)移等特點。大劑量強化療、外科手術(shù)、放療聯(lián)合治療有助于提高患兒的生存率，但Ⅳ期兒童NB預(yù)后仍差。關(guān)于手術(shù)是否能完全切除Ⅳ期NB原發(fā)灶的說法不一。本文旨在分析手術(shù)對兒童Ⅳ期NB的療效及預(yù)后情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇1995年6月—2009年6月在我院接受手術(shù)治療的48例Ⅳ期NB患兒，年齡4個月~11歲，其中男31例，女17例。腫瘤原發(fā)于腎上腺27例，腹膜后13例，縱隔6例，頸部和盆腔各1例。初診時骨髓轉(zhuǎn)移37例，骨轉(zhuǎn)移22例，遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移7例，肝轉(zhuǎn)移7例，眼球后轉(zhuǎn)移3例，肺轉(zhuǎn)移1例，合并多器官轉(zhuǎn)移22例。48例均符合Brodeur等[1]1993年修訂的INSS分期Ⅳ期標(biāo)準(zhǔn)。所有患兒均有明確的病理診斷。

1.2 治療方法 治療方案為明確病理診斷后術(shù)前化療3~5個療程，通過體檢及CT、MRI檢查對原發(fā)腫瘤的大小、表面光滑度、軟硬度、活動度、邊界整齊度、治療前后腫瘤性狀的改變及與周圍重要器官血管的關(guān)系即可切除性進(jìn)行評估，腫瘤可切除時進(jìn)行手術(shù)，術(shù)后繼續(xù)化療，臨床治療完全緩解（CR）后加用4個療程化療后停藥?；煰煶探Y(jié)束后若腫瘤原發(fā)部位仍有殘留病灶可以行再次手術(shù)。停化療后服用全順式維甲酸160 mg/m2,每月服15~20 d，共6個月?；煼桨笧槟挲g<18個月的患者OPEC、OPAC交替化療[2]（OPEC中依托泊甙劑量為150 mg/m2）；年齡≥18個月的患者2002年以前采用PE、CA交替化療[3]，2002年以后A、B交替化療[2]。對于腫瘤切除繞腎以下的腔靜脈，這可能增加血栓形成的危險。（3）炎癥纖不完全而化療療效不滿意者以及作為解除癌痛、減少壓迫的姑息治療者采取局部放射治療。

1.3 疾病評估 CR：CT、骨掃描、骨髓涂片及體檢均未發(fā)現(xiàn)殘留腫瘤跡象，并維持1個月以上；腫瘤復(fù)發(fā)：上述檢查發(fā)現(xiàn)原發(fā)部位或轉(zhuǎn)移部位出現(xiàn)新病灶。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 16.0軟件處理，計數(shù)資料采用χ2檢驗，Kaplan-Meier生存分析估計其生存曲線，log-rank法比較生存曲線的差別。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。生存時間從手術(shù)日起計算至2009年12月20日或死亡之日。

2 結(jié)果

48例中38例原發(fā)灶完全切除（完全切除組），10例未完全切除（未完全切除組）。均獲隨訪，隨訪期為2~110個月，至隨訪結(jié)束時33例死亡，15例存活。38例原發(fā)灶完全切除患者中位生存時間27.5個月，10例原發(fā)灶未完全切除患者中位生存時間23.5個月，2組生存曲線比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（log-rankχ2＝2.293，P ＝0.130），見圖1。2組間CR、腫瘤復(fù)發(fā)和存活患者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05），見表1。

表1 不同手術(shù)方式術(shù)后療效分析 例（%）

3 討論

NB起源于胚胎的神經(jīng)嵴，故可發(fā)生于交感神經(jīng)節(jié)鏈的任何部位，即自頸部至骨盆，也可發(fā)生于腎上腺髓質(zhì)。NB是高度惡性的腫瘤，但具有特殊的生物學(xué)特性，偶見腫瘤自然消失或惡性轉(zhuǎn)變成熟為良性的組織學(xué)改變。小兒腎母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、白血病、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤等惡性腫瘤的存活率由于強效的聯(lián)合化療應(yīng)用之后有了顯著的提高，近年來盡管對NB采用放化療及手術(shù)治療為主的綜合治療，但存活率仍無明顯改善，尤其是Ⅳ期NB。有研究報道晚期NB的長期無病生存率不足30%［4］。手術(shù)是實體腫瘤治療的重要手段之一。由于NB多侵及重要臟器，包繞主要血管如腸系膜上動脈及腹腔干分支等，手術(shù)需仔細(xì)分離重要血管，如果腫瘤累及腎臟需一并切除，腹主動脈及下腔靜脈周圍淋巴結(jié)需清掃。腹腔及盆腔大血管包繞的腫瘤完全切除困難，且風(fēng)險大。故先采用新輔助化療，化療可使原發(fā)腫瘤縮小,包膜增厚，腫瘤的血供減少,減少術(shù)中出血量，降低手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，提高手術(shù)切除率及手術(shù)的安全性，同時可有效殺滅血液循環(huán)中微小轉(zhuǎn)移灶及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶[5]?；熀笤u估可切除者可行延期手術(shù)。對于不存在轉(zhuǎn)移的NB完全切除原發(fā)腫瘤可改善其預(yù)后，但對于存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Ⅳ期患者預(yù)后的影響，仍存在爭議[6]。

La Quaglia等［7］認(rèn)為手術(shù)完全切除腫瘤可以影響NB的預(yù)后，Ⅳ期病例初診時完全切除腫瘤的可能性極小，通過術(shù)前化療使局部腫瘤縮小、轉(zhuǎn)移灶消失后行延期手術(shù)，可明顯提高手術(shù)切除率并改善預(yù)后。此研究對141例Ⅳ期NB患者的資料進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)大劑量強化療明顯提高了腫瘤的切除率，完全切除腫瘤患兒中疾病進(jìn)展為10%，存活率為50%；而未完全切除者中疾病進(jìn)展達(dá)50%，存活率為11%。有報道也提出盡管完全切除腫瘤手術(shù)風(fēng)險大，但術(shù)后并發(fā)癥如大出血、腸梗阻、胰腺炎等發(fā)生率及病死率都很低，對于Ⅳ期NB如有可能完全切除應(yīng)積極手術(shù)切除，以提高存活率［8］。

然而，亦有研究表明手術(shù)并不能改善Ⅳ期NB的生存率，年齡、MYCN基因擴增及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移對Ⅳ期NB預(yù)后的意義遠(yuǎn)大于外科手術(shù)完全切除的程度[9]。本研究顯示Ⅳ期NB原發(fā)灶完全切除患者中位生存時間為27.5個月，未完全切除患者中位生存時間為23.5個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。原發(fā)灶是否完全切除對Ⅳ期NB患兒CR、腫瘤復(fù)發(fā)和存活的影響差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義。手術(shù)作為Ⅳ期NB綜合治療的一部分，一方面可對新輔助化療的療效進(jìn)行評估，另一方面能指導(dǎo)術(shù)后放療標(biāo)識定位。筆者認(rèn)為應(yīng)術(shù)前行影像學(xué)檢查了解腫瘤與周圍主要臟器及血管的關(guān)系，制定適宜的手術(shù)方案，不必刻意追求完全切除腫瘤而損傷周圍臟器及大血管，甚至危及生命。

綜上所述，Ⅳ期NB應(yīng)采取手術(shù)、放療及化療為主的綜合治療，外科手術(shù)在其治療中占有重要地位，但其作用的發(fā)揮建立在對全身其他部位轉(zhuǎn)移病灶控制不斷提高的基礎(chǔ)上。

[1]Brodeur GM,Pritchard J,Berthold F,et al.Revisions of the interna?tional for neuroblastoma diagnosis,staging,and response to treat?ment[J].J Clin Oncol,1993,11(8):1466-1477.

[2]徐敏，陳其民，湯靜燕,等.兒童Ⅳ期神經(jīng)母細(xì)胞瘤手術(shù)治療作用的探討[J].中華小兒外科雜志,2009,30(11):745-747.

[3]趙強，張廣超，陳鴻駿,等.Ⅲ、Ⅳ期神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療的臨床體會[J].中國腫瘤臨床,2002,29(6):416-417.

[4]Pearson AD,Pinkerton CR,Lewis IJ,et al.High-dose rapid and stan?dard induction chemotherapy for patients aged over 1 year with stage4 neuroblastoma:a randomised trial[J].Lancet Oncol,2008,9(3):247-256.

[5]Czauderna P,Otte JB,Aronson DC,et al.Guidelines for surgical treatment of hepatoblastoma in the modern era-recommendations from the Childhood Liver Tumour Strategy Group of the International Society of Paediatric Oncology(SIOPEL)[J].Eur J Cancer,2005,41(7):1031-1036.

[6]Kang CH,Kim YT,Jeon SH,et al.Surgical treatment of malignant mediastinal neurogenic tumors in children[J].Eur J Cardiothorac Surg,2007,31(4):725-730.

[7]La Quaglia MP,Kushner BH,Su W,et al.The impact of gross total re?section on local control and survival in high-risk neuroblastoma[J].J Pediatr Surg,2004,39(3):412-417.

[8]Escobar MA,Grosfeld JL,Powell RL,et al.Long-term outcomes in pa?tient with stageⅣneuroblastoma[J].J Pediatr Surg,2006,41(2):377-381.

[9]Victoria C,Tovar A,Costa E,et al.The role of surgery in stageⅣ neu?roblastoma[J].J Pediatr Surg,2002,37(11):1574-1578.